病请描述：经国务院批准，国家卫生健康委员于2022-12-26晚发布公告，将新型冠状病毒肺炎更名为新型冠状病毒感染。自2023-1-8起，解除对新型冠状病毒感染采取的《中华人民共和国传染病防治法》规定的甲类传染病预防、控制措施；新型冠状病毒感染不再纳入《中华人民共和国国境卫生检疫法》规定的检疫传染病管理。 新型冠状病毒感染引起重症主要表现为急性呼吸窘迫综合症、肺炎、呼吸衰竭和脓毒血症。 3年多以来，针对新型冠状病毒感染引起的炎症风暴，仍缺乏特效措施。 《RadiotherapyandOncology》指出：低剂量（30-100cGy*）放射治疗（Low-doseradiationtherapy,LDRT）可以诱导抗炎效应，减少促炎因子IL-1β水平，并抑制白细胞募集，甚至可以在数小时内缓解病毒性肺炎的症状。小样本临床研究显示有效率可达到80%，这个手段可能是COVID-19重症和危重症患者的一个福音。 超过200cGy的剂量可能产生促炎效应，表现为放疗后的系列症状。<100cGy的剂量可以减轻新冠肺炎的炎症反应和缓解危及生命的症状，因为是低剂量，基本上避免了放疗后的常见毒性症状。 放疗主要是针对炎症细胞及其炎症因子，因为是低剂量，毒副作用基本可以忽略。治疗方法：一次低剂量放疗，胸部对穿照射，时间10-15分钟，费用仅需数百元。 综合考虑，新冠病毒感染引起的肺炎可以选择低剂量放射治疗，尤其是在缺乏抗病毒药物和丙球等药物情况下。
钱云 2023-01-04阅读量2255
病请描述：氧疗是间质性肺疾病（ILD）患者最常用的治疗方法，可以快速并且有效地改善ILD患者的低氧状态，预防低氧诱导的肺动脉高压、心血管疾病或认知功能障碍的发展。但是，不恰当的吸氧对机体是有害的。越来越多的证据表明，高氧血症在许多情况下可能导致更糟糕的结果，容易造成肺部高氧状态，产生活性氧中间体，从而导致肺损伤，加重ILD。因此、在使用不同氧疗方式的时候，应该注意吸氧的浓度、时间，避免患者出现低氧血症或高氧血症，更好地改善患者的症状及病情。 一、无创正压通气 无创正压通气（non-invasivepositivepressureventila-tionNPPV）是指不经人工气道（气管插管或气管切开）进行的通气，是通过面罩将呼吸机与患者相连，由呼吸机提供正压支持而完成通气辅助的通气方式。 NPPV是一种可用于ILD急性加重（AE-ILD）患者的呼吸管理技术，与人工气道机械通气相比，其疗效更好而不良反应更少。NPPV治疗可对呼吸道提供不同压力支持通气，升高肺泡压力，复张萎陷肺泡，增加肺容积、功能残气量，提高肺活量，改善肺弥散功能、通气／血流比例，升高动脉血氧分压（PaO2)，降低动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，另外还有助于降低呼吸功耗和氧耗，解除患者呼吸肌疲劳，进而改善患者机体和精神症状，促进ILD患者肺功能康复。此外，ILD患者并发呼吸衰竭后活动耐力下降，严重影响患者的日常活动，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分升高，同时6分钟步行试验距离减少，使患者生活质量降低，而NPPV治疗可提高患者的生活质量。也有报道称，早期无创通气的使用可以减轻患者疾病严重程度，且与患者生存相关。 在急性呼吸衰竭的免疫抑制患者中，与人工气道机械通气相比，早期启动NPPV可显著降低气管插管率和严重并发症的发生率（例如呼吸机相关性肺炎），并提高出院的生存可能性。因部分ILD患者接受免疫抑制药物治疗，故NPPV在呼吸衰竭并且免疫受到抑制的ILD患者中可能是有效的。 二、经鼻高流量氧疗 经鼻高流量氧疗（high-flownasalcannula,HFNC）是一种以高流速将加热、加湿后的氧气输送到鼻腔的技术，是近几年备受关注的一种针对Ⅰ型呼吸衰竭患者的新型氧气疗法。该氧疗技术在不降低生活质量的前提下最大限度地减轻了患者的不适，并且与无创正压通气相比，HFNC不存在呼吸机面罩给患者带来的不适，因此依从性和舒适性要优于NPPV。在治疗急性加重的特发性肺纤维化（AE-IPF）患者时，HFNC可通过吸入相气道压力帮助患者克服肺弹性阻力和气道阻力，促进支气管和肺泡扩张，增加肺活量及呼吸面积，此外还可以提高氧气弥散能力及通气／血流比，达到改善通气功能的目的；另一方面，通过呼气相气道压力促进萎缩肺泡重新开放，增加功能残气量，减少肺内分流，使肺泡氧合增加，纠正患者缺氧。 一项纳入66例使用HFNC治疗AE-ILD患者的临床研究显示，大部分患者的耐受性良好，约40％的患者出现氧分压的改善，并能够成功脱离HFNC。此外，在HFNC开始后24h的血氧饱和度／吸入气氧浓度（SpO2/FiO2）值是HFNC治疗成功的一个预测指标。另一项纳入80例AE-IPF患者的随机对照试验结果显示，HFNC用于AE-IPF的治疗效果较储氧面罩氧疗好，利于改善患者动脉血气，提高其肺功能。此外，该研究结果显示，HFNC组治疗期间气管插管率、死亡率、不良反应发生率均低于储氧面罩氧疗组，平均住院时间短于储氧面罩氧疗组，提示HFNC可缩短患者住院时间，降低死亡率，并且其在治疗期间不良反应少，安全性较高。 在接受免疫抑制治疗的AE-ILD患者中，人工气道机械通气增加了并发肺炎的风险。由于适当的加热和湿化，无须插管等阻塞口腔的装置，HFNC有助于口腔护理和黏液纤毛清除功能，减少了吸人性肺炎的风险。此外，经HFNC治疗的免疫功能低下的急性呼吸衰竭患者插管率低于经NPPV治疗的患者。因此，对AE－ILD患者进行HFNC治疗有望提高患者的生活质量，并降低通气相关并发症的发生率、 三、家庭氧疗 根据低氧血症的性质和治疗方式的不同，家庭氧疗可以分为不同的类别，主要有动态氧疗、夜间氧疗及长期氧疗。 1、动态氧疗 大多数ILD领域的专家建议对运动性低氧血症患者进行动态氧疗，特别是当其运动耐量受损或氧疗后症状稍微改善时。鉴于ILD患者存在明显的运动性低氧血症，一些研究探讨了在运动过程中进行氧疗的效果。研究显示，在运动时吸氧或吸高浓度氧（FiO2为50%～60%）的情况下，ILD患者的运动耐力、运动时间、Borg呼吸困难评分及运动时的氧合均有显著改善。这表明适当地纠正运动性低氧血症可能是缓解呼吸困难的关键。 一项前瞻性观察研究发现，在两种不同的情况下（在日常活动中使用有规律流量的便携式氧气集中器，添加或不添加额外的无创通气支持）对ILD患者进行6分钟步行试验。研究显示，在运动期间使用无创通气支持与长期氧疗相结合显示出有益的效果，特别是改善了血氧饱和度。 2、夜间氧疗夜间低氧血症在ILD患者中很常见，据报道，大约1/3的患者，即使在没有确定的睡眠呼吸障碍的情况下也会存在夜间低氧血症。夜间低氧血症是一种潜在的生理损伤，与ILD患者肺动脉高压的发生及不良预后有关。因此，对于没有睡眠呼吸障碍等其他原因所致的夜间低氧血症患者，推荐进行夜间氧疗。 3、长期氧疗长期氧疗是指患者在日常生活中需要长期低流量吸氧，每天连续使用氧气不少于15h，并持续达6个月以上，使氧分压提升到60mmHg以上即SpO2>90%。美国胸科学会（ATS）临床实践指南建议对于患有严重慢性静息状态下低氧血症的成年ILD患者，应进行至少15h/d的长期家庭氧疗。2015年英国胸科学会（BTS)指南建议PaO2<55mmHg的ILD患者应进行长期氧疗。 四、特发性肺间质纤维化的氧疗 2016年经国际工作组专家分析后指出，给予AE-IPF对症治疗及氧疗可获得较好的效果，因此氧疗也成为目前治疗IPF的主要手段。AE-IPF患者通常需要高浓度氧疗立维持SpO2>90%。然而标准的经鼻导管吸氧通常很难满足AE-IPF患者吸氧流量的需求，因此目前主要的IPF氧疗手段包括储氧面罩氧疗及经鼻高流量湿化氧疗，两者均具备疗效好、舒适性高、不影响患者正常饮食与交流等优势，患者接受度均理想，但其应用的优先性及局限性目前仍备受争议。 Mallick等回顾了9项在重症监护病房（ICU）接受机械通气的IPF患者预后的研究报告，发现短期死亡率即出院后3个月内的死亡率为94%，因此机械通气并不能降低重症IPF患者的死亡风险。此外，另一项研究显示，在ICU接受机械通气的纤维化型特发性间质性肺炎患者中，30天、6个月和12个月的生存率分别为22%、3.7％和3.7%。因此，2011年的ATS／欧洲呼吸学会（ERS)／日本呼吸学会（JRS)／拉丁美洲胸科学会（ALAT)IPF指南指出，对IPF导致的呼吸衰竭患者不推荐接受机械通气治疗，但在少数患者中，机械通气可能是一种合理的干预措施。目前认为人工气道机械通气并不能使AE-IPF患者获益，但无创通气对于出现呼吸衰竭的部分AE-IPF患者是可行的，特别是呼气末正压通气可使AE-IPF患者的氧合指数（PaO2/FiO2）明显上升，改善患者的氧合状态。但是，错误的NIPPV操作使患者死亡风险增加，一项研究发现高呼气末正压（PEEP）与较差的预后相关，可能是由于IPF患者的肺组织易受损，而高PEEP使肺组织的损伤进一步加重。因此，为了减少气压创伤的风险，有一种倾向是使用低潮气量作为保护性通气策略来治疗ILD引起的急性呼吸衰竭。 对于满足肺移植标准的AE-IPF患者来说，单独机械通气或联合体外膜氧合（ECMO）都是使AE-IPF患者顺利过渡到肺移植的合理方案，联合ECMO可为可能死亡的AE-IPF患者提供生存的机会。 另外，静息状态下存在低氧血症［PaO2<55mmHg和（或）SpO2<88%］的IPF患者推荐进行长期氧疗。虽然长期家庭氧疗对IPF患者的预后影响较小，但其可以显著缓解呼吸困难和低氧血症，提高患者的生活质量。 总之，低氧血症是ILD的重要临床表现，与ILD患者的不良预后密切相关。目前的数据表明，在ILD患者中使用氧疗会给患者带来一定的益处，且安全性较高。但是关于ILD患者给予氧疗的时机与方式仍存在争议，并且不同类型及不同严重程度的ILD患者的氧疗方式不同，需要根据患者的病情使用个体化氧疗策略。未来的研究需要进一步确定氧疗的疗效，以及氧疗的最佳标准和给氧方式，以更好地改善ILD患者的生活质量，提高生存率。
王智刚 2022-10-23阅读量3651
病请描述：随着生活水平增高，无论大热天还是寒冬，都有可能用到空调，甚至中央空调。 近期经常有嗜肺军团菌感染、支原体感染患者来就诊，有时是单菌种感染，有时是合并感染，氟喹诺酮类药物、大环内酯类药物、四环素类药物常常作为治疗嗜肺军团菌感染、支原体感染的主要药物，碰到儿童嗜肺军团菌感染，一般使用大环内酯类药物阿奇霉素、克拉霉素等治疗。 军团菌是潜伏在我们身边的“杀手”，它的部分症状和新冠肺炎较相似，且易发展为重症，病死率为5%-30%。军团菌侵入人体后，进攻凶猛，7天内就可导致患者死亡，患者死亡大都因为呼吸衰竭，其次为休克和急性肾功能衰竭等。 军团病（Legionnairesdisease）是嗜肺军团杆菌所致的急性呼吸道传染病。1976年国费城召开退伍军人大会时暴发流行而得名。病原菌主要来自土壤和污水，由空气传播，自呼吸道侵入。临床上分为两种类型：一种以发热、咳嗽和肺部炎症为主的肺炎型；另一种以散发为主、病情较轻，仅表现为发热、头痛、肌痛等，而无肺部炎症的非肺炎型，又称庞提阿克热(Pontiacfever)。我国自1982年以来南京、北京等地相继报告有本病出现。临床既可以看到肺炎型军团病，也可以看到非肺炎型军团病，而且非肺炎型军团病因为症状轻，比较隐蔽，不容易被发现。临床上都是诊治一些呼吸道轻症持续不改善时，才会在有经验的医生的细致问诊诊查过程中，检查呼吸道病原体抗体九联检，这是抽血检查项目，九项呼吸道感染病原体包括嗜肺军团菌血清1型、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒1、2和3型，查的是IgM抗体。通过检查可以明确诊断。 一、军团菌的由来 军团菌也称为“退役军人杆菌”，1976年首次在美国费城退伍军人年会期间爆发，221人患病，34人死亡，从尸检组织中分离出病原体并将其命名为军团菌。目前已知军团菌有52个种，3个亚群，70个血清型，与人类疾病相关的有24种，其中最常见的是嗜肺军团菌，主要引起军团菌肺炎。所以夏天开空调前，建议对空调进行适当清洗并消毒。预防军团菌可根据不同情况选择消毒干预措施：（1）铜银离子；（2）加热至60-77℃和冲洗；（3）对局部地区进行紫外线照射等。 军团菌在25℃-43℃繁殖，最适宜生长温度是35℃，每年7、8、9月军团菌肺炎较高发。军团菌很喜欢在温水及潮热的地方生存蔓延，空调、热水器、淋浴器、温泉等都是它生长繁殖的温床。 二、致病机制 军团菌的致病机制主要有两个方面：一是细胞内生命循环，二是细菌的毒力岛基因组和毒力基因。 1.细胞内生命循环：军团菌，通过细菌的黏附素和侵袭素侵入人体巨噬细胞，在胞内繁殖，形成吞噬小体、毒素和毒力因子。 2.毒力岛基因组与毒力基因：根据核苷酸序列分析，在嗜肺军团菌约80000bp基因区域含有一个相对分子质量为65000的毒力岛。这些毒力基因对于细菌侵袭宿主细胞，杀伤人巨噬细胞和在细胞内繁殖起重要作用，是嗜肺军团菌致病的重要因素， 三、军团菌肺炎 军团菌传播途径类似于新冠病毒，人体因吸入含有军团菌的气溶胶感染而致病！该菌自呼吸道侵入人体，引起肺炎、胸膜炎、呕吐、腹泻、甚至休克和死亡。 而且军团菌肺炎专捡“软柿子捏”，免疫力低下人群，比如老人、儿童、孕妇、基础病的患者，常常是他关注的对象。 根据WUH评分系统，如果以上人群出现： （1）体温＞38.9℃（伴有相对缓脉）； （2）血沉＞90mm/h或C-反应蛋白＞180mg/L； （3）铁蛋白高于正常2倍； （4）低磷血症； （5）磷酸激酶升高＞2倍； （6）入院时镜下血尿。 如有大于其中3项，且对β-内酰胺类抗菌药物无反应时，则高度怀疑军团菌肺炎。 或者根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》当成人社区获得性肺炎（CAP）患者出现伴相对缓脉的发热、急性发作性头痛、非药物引发的意识障碍或嗜睡、非药物引起的腹泻、休克、急性肝肾功能损伤、低钠血症、低磷血症、对β-内酰胺类抗菌药物无应答时，要考虑到军团菌肺炎的可能。 四、军团菌诊断 （1）军团菌培养阳性是诊断军团菌感染金标准，但阳性率低，先期的抗感药物使用可能造成假阴性，采用支气管肺泡灌洗（BALF）和肺活检标本可提高阳性率。 （2）肺军团菌1型尿抗原检测可用于早期快速诊断，结果不受先期抗感染治疗影响。 （3）合格下呼吸道标本军团菌抗原检测虽然具有快速、简便、可进行属种鉴定、可区分亚型等优点，但敏感性，特异性较差。 五、军团菌肺炎影像 军团菌肺炎胸部影像相对特异性的表现是磨玻璃影中混杂着边缘相对清晰的实变影。虽然临床症状改善，影像学在短时间内仍有进展（1周内），或肺部浸润影几周甚至几个月后才完全吸收也是军团菌肺炎的影像学特点。 注:①②患者入院第1天胸部CT示双肺多发斑片样渗出影，左上肺实变，内可见支气管充气征，伴有左侧少量胸腔积液；③④治疗1周后右上叶渗出影略有减小，左侧胸腔积液减少（胸穿术后）；⑤⑥治疗6周后双肺渗出影明显吸收好转；⑦⑧双肺渗出影基本吸收，左上肺叶遗留纤维索条影和坏死物质排出后形成的空腔。 六、军团菌治疗 军团菌是一种胞内寄生菌，通过呼吸道进入人体后侵入巨噬细胞进行生长繁殖。因此，对军团菌有效的抗感染药物取决于抗军团菌活性及其在肺泡巨噬细胞中的浓度。 β内酰胺类及氨基糖苷类药物因无法穿透细胞膜，对军团菌肺炎治疗效果很差。经筛选目前可用于治疗军团菌感染的常用药物包括喹诺酮类、大环内酯类、多西环素，另外替加环素、复方新诺明及利福平也被证实对军团菌感染有效。 对于免疫功能正常的轻、中度军团菌肺炎患者，可采用大环内酯类、呼吸喹诺酮类或多西环素单药治疗；对于重症病例、单药治疗失败、免疫功能低下的患者建议喹诺酮类药物联合利福平或大环内酯类药物治疗。当喹诺酮类药物联合大环内酯类药物治疗时，应警惕发生心脏电生理异常的潜在风险。 具体用法：首选左氧氟沙星500-750mg（国内用500mg），口服/静脉注射，每天一次，连用7-10天；莫西沙星400mg，口服/静脉注射，每天一次，连用7-10天；或者阿奇霉素500mg，口服/静脉注射，每天一次，连用7-10天。利福平每次300mg，口服/静脉注射，每天两次（非强制使用），与其它所列的药物联合使用。 替代方案：红霉素1g/6h，静脉注射，然后每次500mg，口服，每天4次，共7-10天。环丙沙星400mg，每隔12小时一次，静脉注射，然后每次750mg，口服，每天2次，共7-10天。 其它感染部位：心内膜炎：氟喹诺酮类（同上述肺炎）+利福平每次300mg，口服，每天两次，连用4-6周，通常需要瓣膜置换术。 以上是针对成人方案。 看到这里，患者朋友应该重视预防军团菌感染。尤其要关注的是，儿童得了军团菌，一般不合适用左氧氟沙星等喹诺酮类药物，利福平、多西环素、替加环素、复方新诺明一般不首选用，也尽量不用，红霉素、阿奇霉素等大环内酯类药物则成了首选，而大环内酯类药物目前耐药严重，这就给治疗儿童军团病带来了治疗压力。 因此预防军团病则成了重中之重。事实上，长期未清洗的空调存在很多微生物、粉尘、细菌、真菌等，开启时若不进行清洗很容易引起呼吸道感染。早在2004年底卫生部就在全国60多个城市，对近千家宾馆、商场等公共场所的集中空调进行抽检，结果显示卫生合格率只有6％。其中风管污染是最主要原因，抽检的近千家宾馆中，风管积尘超标最严重的高达476倍。 风管污染产生原因： 空气中各类悬浮物不能完全被中央空调过滤装置所阻隔,中央空调所使用的粗效过滤器只能阻隔40%的可悬浮颗粒物，部分灰尘颗粒进入管道堆积； 微细颗粒与风道内壁产生静电吸附，灰尘也就越积越厚； 堆积的灰尘极易滋生各类微生物，如：病毒、细菌、军团菌、冠状病毒等； 风道内部温、湿度适宜于各种病菌和昆虫滋生并寄生于其中，甚至有老鼠及蟑螂存在。 2006年，卫生部对全国集中空调的抽检结果也印证了这个问题。检测发现由于风管污染的原因，空调所送空气的卫生质量问题最为严重，细菌总数全国平均超标36.9％，可吸入颗粒物超标29.6％。 2008年，有研究者对深圳、北京地区家用空调进行微生物污染问题及其消毒效果的调查。 并不意外的发现，深圳地区细菌及真菌总数的平均值分别为891.96cfu/cm2，799.86cfu/cm2，北京地区细菌及真菌总数的平均值分别为3866.48cfu/cm2，127.83cfu/cm2，报告的数据均超过2012年《公共场所集中空调通风系统卫生规范》规定细菌总数和真菌总数菌落数应≤100cfu/cm2。 国内做过这样的试验，将许久未清洁的空调打开，在空调房内放上两份米饭，一份米饭敞开盒盖，一份米饭盖上饭盒盖，但是并非完全密闭，米饭处于半密封状态。等待72小时以后，来揭晓实验结果。敞开的米饭外层已经僵硬成一团，而盖上饭盒的那份米饭，里面早已发霉变质，表面附着一层肉眼可见的霉斑。随后专业人员将两份实验样品采集，放入实验室进行分析。结果竟然显示，附着在样品上面有大量的霉菌、黄曲霉、军霉等细菌。这些细菌如果吸入过量，都是可以引发疾病的。而同时，不仅细菌的种类多，细菌总量也超量。按照安全标准，空调出风口的细菌数，一立方米不得超过500个。而测试数据显示，细菌总数为523，真菌总数为820，极大的超出安全范围。其中，军团菌是潜藏在集中空调里最致命的杀手。如果集中空调受到军团菌的污染，人们很容易感染军团菌病。上海空调清洗行业协会副秘书长王彬在接受新民晚报采访表示，中央空调开之前最好先“洗个澡”。目前本市公共场所基本实现集中空调定期清洗消毒全覆盖，但商务楼宇方面还没能引起足够重视。“据不完全统计，商务写字楼集中空调的定期清洗率仅为20%-30%，大量集中空调长期未进行清洗。” 有研究者对北京市14家大饭店（四、五星级）中央空调38个冷却塔进行军团病的病原学检测，结果显示所调查的饭店中12家空调冷却塔有军团菌污染，污染率达85.7%，有21个冷却塔检出军团菌，阳性率为55.3%（21/38），共分离16株军团菌，均为嗜肺军团菌种。 军团菌常伴随空调制冷装置中随冷风吹出，该病尤其易发生在配备有密闭式中央空调的办公环境里，感染者出现上呼吸道感染及发热的症状，严重者可导致呼吸衰竭和肾衰竭。 军团菌病主要的感染途径是人吸入被污染的气溶胶。气溶胶来源包括空调冷却塔、冷热水系统、加湿器、温泉等。 从以上看来，患者朋友是否觉得，吹空调相当于在吹细菌？空调竟比马桶还脏？是不是？ 军团菌病发病的季节分布、年龄分布和性别分布特征各地基本一致。6-10月为高发季节，发病高峰为8-9月；在已报告的病例中，在年龄分布上，老年人发病多，男性多于女性。 为此建议大家作出以下预防措施 1、加强水资源管理及人工输水管道和设施的消毒处理，防止军团菌造成空气和水源污染，这是预防军团菌病扩散的重要措施； 2、医院、办公楼、商场、机场、地铁站等大型建筑物，要对中央空调系统，冷却塔等设备进行定期检测，保持这些设备冷热水系统的清洁； 3、对自己家里的空调，浴室里的淋浴器等设备也要进行定期检测、消毒，保持其卫生清洁。李涛等人的研究调查显示，家用空调经过消毒后，细菌总数及真菌总数杀灭率均超过95%。 对空调，特别是中央空调系统要清理打扫，尽量让空调冷凝液少积聚；汽车玻璃水要用不利于细菌繁殖的液体，比如用含清洁剂的，不要直接用清水；对非典型肺炎的患者要注意军团菌肺炎的诊断性检测，以免延误病情、产生严重后果。而且，还要注意，在空调清洁过程中还得注意戴口罩。
王智刚 2022-10-15阅读量6431
病请描述：2021年8月26日，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者陈阿姨从上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科办理了出院手续。 陈阿姨成为全国首位接受了CAR-T治疗后被评估症状完全缓解的患者，但真正让其火遍全网的是其极其高昂的治疗价格：120万元/袋（约68ml）。 CAR-T治疗也首次大范围地出现在了人们的视野中，引起了广泛的讨论：有人认为是故意炒作、漫天要价并且对疗效产生质疑，有人确觉得花120万治愈本无希望的癌症是物有所值。 那么这CAR-T疗法究竟是何方神圣， 以及为什么价格又如此之高？ CAR-T，全称为Chimeric Antigen Receptor T，即嵌合抗原受体T细胞。而CAR-T疗法，是指通过基因修饰技术对患者的免疫细胞进行改造，导入能识别肿瘤特异性抗体的基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成CAR-T细胞，这类细胞一方面能够定向导航肿瘤细胞，一方面T细胞又被激活基因激活，杀伤力增大。形象地说，T细胞相当于是体内的“士兵”，但由于肿瘤的免疫逃避机制，这些士兵失去“干劲”，并且也不能识别肿瘤，而CAR-T细胞则是把体内的T细胞送到体外来“训练”，将其变为专门杀死肿瘤细胞的“特种士兵”，这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”，改造后的T细胞经体外扩增培养后，被回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地，从而达到治疗肿瘤的目的。 具体而言，标准的CAR-T治疗步骤包括： ①评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症； ②分离T细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出T细胞并纯化； ③改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞； ④扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多； ⑤化疗：对病人进行弱化的化疗处理，减少患者外周血淋巴细胞的量； ⑥CAR-T细胞回输入人体：把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗； ⑦监控反应：严密监护病人身体反应，尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应； ⑧评估治疗效果。 目前而言，在今年6月，国家药监局官网显示，中国首个CAR-T产品——阿基仑赛注射液批获上市。 在短短3个月后，9月3日，另一款CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液也正式获批，成为中国第二款获批的CAR-T产品。我国目前批准的CAR-T治疗的适应症为用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，因此CAR-T治疗的疗效肯定是无需置疑的。 就全球而言，全球第一个接受CAR-T细胞免疫疗法的患者，Emily Whitehead，她在2012年接受治疗，而至今癌症未复发，并且许多临床研究也已经证实了CAR-T在B细胞淋巴瘤中的疗效，因此可以肯定的是，CAR-T治疗的出现为这类难治性B细胞淋巴瘤的患者带来了希望，而绝非是空洞的炒作。 虽然CAR-T治疗的价格高昂，但其实是具有一定的合理性的，说到底还是成本高、国外定价高、获利最优化的综合影响和疗效显著所决定的。一方面，CAR-T目前都是引自国外，并且这款药物本身的前期研发成本就高达6.75亿，淋巴瘤特别是具有CAR-T治疗适应症的人也比较少，因此就造成了CAR-T药物单价的高昂，毕竟这些医药公司研发药物的本质还是赚钱；此外，CAR-T治疗不同于其他抗癌治疗，它是个体化的，需要将患者本身的T细胞进行特定的改造，每个患者需要单独生产，而无法达到流水线生产，相应地也就提高了成本。 另一方面，目前CAR-T真正批准的药物少，因此阿基仑赛基本处于垄断地位，价格也因此居高不下。但是在未来，通过国家监管和价格调整，国家将其纳入医报，越来越多的CAR-T药物获得批准，体外人工培育免疫细胞的流水线技术的成熟，我们有理由相信在未来CAR-T的费用将会逐渐下降，从而造福更多的患者。 俗话说是药三分毒，CAR-T治疗也存在着一定的不良反应，包括细胞因子释放综合征CRS、脱靶效应、神经毒性、过敏反应、移植物抗宿主病、肿瘤溶解综合征等，其中最严重的就是CRS。细胞因子释放综合征（CRS）发生原因是由于大量CAR-T细胞输入体内，导致免疫系统被激活，释放大量炎性细胞因子，从而使人体产生严重不良反应。该综合征的临床表现包括：高烧，发冷，恶心，疲劳，肌肉疼痛，毛细血管渗漏，全身水肿，潮红，低血压，少尿，心动过速，心功能不全，呼吸困难，呼吸衰竭，肝功能衰竭，肾功能损害等。通过这几年的努力，目前治疗机构已经形成了一套对付CAR-T疗法的不良反应的方案，包括治疗细胞因子释放综合征的有效药物：降低血液中细胞因子IL-6水平的抗IL-6受体抗体-托珠单抗，同时激素的使用可以很好地控制其不良反应。 除了在血液肿瘤方面的应用外，目前CAR-T在其他实体肿瘤方面应用的研究也在逐渐开展，包括直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌等等。，在关于卵巢癌的CAR-T细胞疗法中，最常见的T细胞靶向识别抗原包括间皮素（MSLN）、MUC-16、FESR和NKG2D等，并且目前已经有许多项临床试验正在进行当中，如2018年7月，MaxCyte宣布开始进行的项目MCY-M11，靶点正是间皮素（MSLN），通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。 我们国内自主研发的一项针对靶点间皮素（MSLN）的临床试验同样也在招募患者。目前初步的研究发现，间皮素高表达于卵巢癌组织，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达，是十分有潜力的CAR-T治疗靶点。目前国内国外的关于CAR-T治疗卵巢癌的临床研究已经进行了两三年了，相信在不久的将来CAR-T也能用于卵巢癌等其他恶性肿瘤的治疗当中。 总体而言，目前全球CAR-T临床试验已达718项，其中美国以284项高居榜首，中国以228项位列第二，可以说中国CAR-T研究已经处于世界领先水平。因此我们希望并且也相信，有朝一日CAR-T疗法能取得更大的突破，以更低的价格，走入寻常患者家。
武欣 2022-05-23阅读量1.0万
病请描述：五、长期氧疗 几乎没有证据表明LTOT对IPF患者生存有益。一项针对IPF患者的回顾性队列研究显示,在调整年龄、性别、肺一氧化碳弥散能力、肺容积和疾病进展程度后,LTOT没有使生存获益。然而,由于其在COPD患者的生存获益中得到了证实,最近的IPF指南基于COPD患者的间接证据,建议“静息低氧血症的IPF患者应该接受LTOT治疗(强烈推荐,证据质量很低)”。 运动诱导的低氧血症是限制IPF运动耐量的主要因素,并且即使在静息时没有低氧血症的患者中,吸氧也可以显著改善运动能力。此外,据报道,夜间低氧血症在IPF患者中很常见并且会损害日间的QOL。近期的一项研究表明,没有夜间氧疗的患者日间平均毛细血管氧分压为69.8mmHg。对于没有日间低氧血症的患者,夜间氧疗可能是解决夜间低氧血症的最佳方法。 IPF患者的肺动脉高压(PH)患病率为32%~84%。导致PH的因素包括:血管阻塞、肺实质纤维化引起的破坏、肺部缺氧性血管收缩以及细胞因子和生长因子过度表达引起的血管重塑。目前观点认为低氧性血管收缩是导致IPF中PH最重要的原因之一,因此纠正低氧血症是唯一推荐的策略;然而,没有证据表明LTOT能使有PH的IPF患者得到生存获益。应该注意的是,即使静息时肺血流动力学状态正常,IPF患者在运动期间也可能出现显著的PH。据报道,氧疗不会影响IPF患者运动诱发的PH,这提示缺氧性血管收缩可能不是运动时肺动脉压急剧增加的主要原因。运动期间肺泡毛细血管的募集不良也可能导致严重的低氧血症以及PH。 总之,静息低氧血症或PH的IPF患者应该用LTOT治疗以改善症状和生活质量,即使它可能没有生存获益。此外,临床医生应评估运动诱发的低氧血症和夜间低氧血症的程度,以评估间歇性或夜间氧疗的必要性。 六、无创通气和经鼻高流量氧疗 因急性呼吸衰竭而入住重症监护室进行有创机械通气的IPF患者预后极差;据报道，在这种情况下死亡率超过80%。IPF指南建议“大多数因IPF引起呼吸衰竭的患者不应接受机械通气,但对于少数患者机械通气可能是合理的干预措施(弱推荐,证据质量低)”。 尽管如此,最近的观点认为NIV(包括无创正压通气和持续气道正压通气)对于特定的伴有急性呼吸衰竭的IPF患者来说,是避免气管插管和降低死亡率的潜在有效手段。然而Vianello等报道,NIV治疗急性呼吸衰竭的IPF患者死亡率为85%,与有创通气患者的死亡率一致。Yokoyama等报道,在一组11例接受NIV治疗的IPF急性加重患者中,6例NIV失败的患者在3个月内死于进行性呼吸衰竭,90天死亡率低于另一个有创机械通气治疗的研究(54.5%vs.81.8%)。虽然这两项回顾性研究的样本量较小,但与有创通气治疗相比,早期NIV可能更适用于IPF急性呼吸衰竭治疗,因为NIV可以降低呼吸机相关性肺炎的风险,特别是这些患者通常也使用了糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗。 经鼻高流量氧疗(nasalhigh-flowoxygentherapy,NHF)是一种相对较新的技术，用于治疗Ⅰ型急性呼吸衰竭。据报道,NHF比NIV更舒适,尽管其改善氧合的作用可能不如NIV。NHF可以提供流速高达70L/min的湿化气体,并控制吸入氧气的比例达到1.0。此外,由于IPF患者的生理无效腔(无效腔体积/潮气量)大,而NHF可以减小上呼吸道无效腔,因此该技术可能特别适合IPF患者。最近的一项研究报告称,NHF可以增加IPF患者的气道压力幅度,降低呼吸频率、每分通气量和动脉CO2分压。这一新证据基础可能意味着NHF成为治疗IPF早期急性呼吸衰竭的一种越来越受欢迎的选择。 有研究表明,在COPD患者中,持续气道正压通气、压力支持通气和比例辅助通气等NIV技术可改善运动表现。然而,目前尚不清楚NIV是否能改善IPF患者的运动表现。在一项小样本量研究中,比例辅助通气改善了10例IPF患者的运动耐量、呼吸困难和心脏功能。由于IPF患者的运动过程中生理无效腔不会减小,运动时的呼吸方式变得更加浅快。目前观点认为NIV通过增加潮气量和减小生理无效腔来改善运动耐量。因此,NIV可能是辅助患者PR的一种方法。 最后总结一下，虽然没有生存获益,IPF的非药物治疗是改善症状、减少并发症和提高生活质量的有效手段。我们作为临床医师应该了解IPF的病理生理学,以便对每种治疗选择的适应证做出权衡判断。由于IPF非药物疗法益处的证据基础有限,迫切需要大规模、前瞻性、更好的随机研究。把这些研究内容给间质性肺病患者一起看，也是让患者大致了解一下这个难治的疾病。医患之间相互信任，共同管理和控制这个疾病。
王智刚 2022-04-10阅读量1.0万
病请描述：四、肺康复治疗 美国胸科学会-欧洲呼吸学会共识声明将PR定义为“基于患者全面评估的综合干预以及针对患者定制的治疗,包括但不限于运动训练、教育和行为改变,以提高慢性呼吸系统疾病患者的身心状况,并鼓励患者长期坚持健康行为”。肺康复是COPD的既定治疗干预措施,可提高运动耐量和生活质量,并减少住院率。虽然IPF中呼吸限制的机制与COPD不同,但临床结局(呼吸困难、运动不耐受、疲劳和抑郁)之间的相似性表明PR也可能使IPF患者受益。 虽然与COPD相比,PR对IPF有益的证据有限,但最近有报道PR可能对ILD患者产生短期益处。最近修订的美国胸科学会-欧洲呼吸学会-日本呼吸学会-拉丁美洲胸科协会IPF循证指南建议大多数患者使用PR(弱推荐,低质量证据)。因此,PR在IPF非药物治疗中变得越来越重要。 1、肺康复治疗对运动耐量的益处 肺康复治疗方案通常包括5~12周的门诊方案,然后进行家庭康复治疗。主要内容是运动训练,以提高力量和耐力。耐力训练可以简单地通过步行来实现,也可以使用跑步机或固定脚踏车。而对于力量训练方案,不同机构之间在锻炼技术、持续时间和强度方面存在很大差异。 有研究表明,经过6~12周的PR方案后,6分钟步行试验(6MWT)评估的运动耐量或耐力时间得到改善。最近的一项荟萃分析显示,与非PR组相比,IPF患者PR组6MWT距离平均增加了35.63m,高于预期的最小重要差异(MID,28m)。 在IPF患者中,运动诱发的低氧血症是运动不耐受的主要原因,并且限制了PR期间力量和耐力的改善。氧疗可以通过增加慢性低氧性肺病患者的心输出量和动脉氧含量,从而显著改善运动能力。Hallstrand等报道,静息周围血氧饱和度>88%的IPF患者在测试期间给予氧疗时,定时步行测试距离从271.2m增加到345.6m。虽然最近的一项指南表明,LTOT对IPF有利的证据质量非常低,但在PR期间氧疗的益处似乎是无可争辩的。 运动诱发的低氧血症也可能导致外周肌肉代谢性酸中毒。肺康复治疗能够改善IPF患者的持续次最大运动耐量和无氧阈值,据报道,PR可减少运动诱发的乳酸性酸中毒,并增加外周肌肉的氧化酶活性。 IPF患者的股四头肌肌力(运动能力的一种预测因子)也会下降。据报道,周围肌肉训练(特别是下肢的训练)作为PR的一部分可以显著提高运动耐量(平均10%),尽管在COPD中改善更为显著(23%)。研究表明,作为PR的一部分,运动训练可降低最大运动负荷量时的心率，提示心血管对训练的适应是可以实现的,但尚不清楚运动训练是否能改善IPF的耗氧量峰值。由于在许多IPF患者中运动耐量受到呼吸困难和运动诱发的低氧血症的限制,中度或重度患者的运动强度可能达不到耗氧量峰值。 IPF的肺康复治疗似乎在疗程完成后可立即改善运动耐量、肌肉力量、运动诱导的外周肌肉乳酸性酸中毒的程度以及心血管适应性。 2、肺康复治疗对呼吸困难的益处 呼吸困难在IPF中是常见的,并且是该疾病中最严重的致残症状之一。大多数评估PR对IPF呼吸困难影响的研究都是基于问卷调查进行的,包括医学研究委员会(MedicalResearchCouncil,MRC)呼吸困难分级、慢性呼吸疾病问卷(chronicrespiratorydiseasequestionnaire,CRDQ)或过渡性呼吸困难指数。 一些研究报道在进行PR6~12周后患者的呼吸困难得到改善,但也有一项随机试验发现PR并未改善呼吸困难。Holland等报道,经过8周的PR后,经CRDQ评估,患者的呼吸困难立即得到改善,并且改善程度(2.7分)超过了预期的MID(2.5分)。最近的一项荟萃分析发现,与非PR组相比,IPF患者PR组的呼吸困难评分改变为-0.68(95%置信区间[CI]≤-1.12~-0.25)。基于这些发现,PR似乎确实有可能减轻IPF患者的呼吸困难。 3、肺康复治疗对生活质量的益处 一项随机对照试验研究了PR对IPF患者生活质量的影响:使用圣乔治呼吸问卷评估，QOL在接受PR治疗的患者中有所改善。最近的一项荟萃分析也提供了中等强度证据，表明PR可改善IPF患者的生活质量(标准化均值差为0.59,95%CI0.14~1.03)。 4、肺康复治疗对焦虑和抑郁的益处 在PR后,随着焦虑和抑郁症状的减轻以及患者对疾病的良性预后认知的提高,COPD患者的呼吸症状得到改善。与之相比,PR对于IPF患者抑郁的益处却鲜为人知。Swigris等提出,PR可以通过阻断一些导致不良后遗症或合并症的途径使IPF患者获益。长期患病可能还会导致包括恐惧、焦虑在内的各种情绪健康问题和生活质量受损。因此,在PR后步行距离和呼吸困难的改善,也可以通过减轻气促、焦虑和恐惧使IPF患者获益。包括呼吸技巧、应对策略、步行和管理日常生活活动能力在内的患者教育,也是PR的重要组成部分。这些策略可以增加患者的自我认可、社交价值感和积极情绪。有两项研究表明ILD患者在进行包括教育在内的PR后,其抑郁评分或心理健康评分得到改善。与之相比,Kozu等报道,在呼吸困难症状MRC2级的IPF患者中,PR只能改善SF-36量表心理健康评分。由此看来,PR项目中的锻炼和教育部分有效地缓解了IPF患者的情绪低落和抑郁。 5、肺康复治疗阳性反应的预测 目前没有指南建议何时对IPF患者提供PR。虽然一些研究已经检验了IPF疾病基线严重程度与PR后运动耐量改善之间的关系,但其结果不一致。疾病程度较轻的患者可能会从PR中获得更大的益处,因为严重的呼吸困难、咳嗽和运动诱发的低氧血症可能会阻止患者充分参与体育锻炼。此外,有严重呼吸困难的患者接受糖皮质激素治疗的比例更高,训练方案的效果可能由于糖皮质激素诱导的肌肉功能障碍而下降。Kozu等报告,入选时呼吸困难MRC2级或3级的患者在PR后6MWT距离和健康状况(由SF-36量表测量)显著改善，但呼吸困难MRC4级或5级的患者很少或没有改善。此外,Holland等报道,IPF患者PR后6MWT距离的较大改善,与更高的基线用力肺活量、较少的运动诱导的血氧饱和度和较低的右心室收缩压有关。 三项研究报告表明,覆盖基线最短距离的患者在PR后,6MWT距离得到最大改善，这表明有最严重呼吸障碍的患者可能从PR中获益更多。然而,这些研究有一些局限性。首先,各种ILD患者均被纳入研究,只有一项研究的结果不受ILD亚型(IPF或非IPF)的影响。其次,两项是回顾性队列研究,急性发作后不久入组可能影响了更严重患者的改善程度。在一项前瞻性研究中使用了意向依从分析,因而研究结果可能不能充分推广到呼吸功能障碍更严重的患者。 总之,这些研究的结果表明为了最大化IPF患者的获益,早期开始PR方案是必要的,并且强化监督的PR方案可能更适合身体功能严重受损的患者。 6、肺康复治疗的长期益处 COPD患者PR后功能改善可持续超过6个月。相比之下,PR对于IPF患者的长期益处鲜为人知:由于呼吸衰竭在IPF中持续地进展,这些患者可能难以得到长期获益。Kozu等报道,虽然在PR后立即观察到IPF患者的呼吸困难、肌力、运动能力和ADL评分显著改善，但6个月后仅ADL评分的改善明显。然而,最近的一份报告表明,尽管有28%的患者失访，但IPF或非IPFILD患者在PR6个月后仍然可以观察到6MWT距离、身体活动、生活质量和抑郁的长期改善。因此,需要进行对照研究以全面评估此问题。 为了保持IPF的长期改善,医疗机构应为每位患者量身定制PR。例如,PR项目的持续时间可能起着重要作用,尽管对PR项目应该持续多长时间没有达成共识。Salhi等报告,完成了为期24周的PR计划的29例限制性肺病患者(包括11例ILD患者),在12周和24周后6MWT距离和呼吸困难有显著改善(PR开始前6MWT距离为321土155m,12周时400士184m,24周时428土211m)。由于更长的项目时间可能会产生更大的获益且获益维持时间更长,因此PR的最佳持续时间是患者能承受的最长时间。此外,更好的依从性和社会支持以及对潜在疾病和合并症的控制也可能是维持获益的重要因素。
王智刚 2022-04-10阅读量9808
病请描述：睡眠呼吸障碍性疾病就是睡觉打鼾吗？ 目前大部分民众对日间异常乏力、困倦及夜间睡眠过程中出现严重打鼾或呼吸暂停已经具有一定的危极意识，知道要去医院完善睡眠呼吸监测，明确自己是否患有睡眠呼吸暂停低通气综合征。但随着循证学依据越来越多，专家们发现其实很多患有睡眠呼吸障碍性疾病的病人不一定会出现以上的症状，而且睡眠呼吸障碍性疾病也并不是单纯与睡眠呼吸暂停低通气综合征相等。睡眠呼吸障碍是指一系列与睡眠相关的呼吸障碍性疾病，包括阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停以及与睡眠相关的低通气和低氧血症。因此，并非所有患有睡眠呼吸障碍性疾病的患者都有夜间打鼾现象。 肺动脉高压人群也会患有睡眠呼吸障碍性疾病吗？ 既然部分睡眠呼吸障碍性疾病患者的发病这么隐匿，那么我们日常如何进行识别并进一步筛查呢？其实早在10年前，专家们已经给出了答案，他们做了大量的研究，发现左心衰竭的患者中有将近50%患有睡眠呼吸障碍性疾病。后来，专家们又对导致右心衰竭的肺动脉高压人群进行研究，发现这部分人群睡眠呼吸障碍性疾病发病率更高。肺动脉高压人群约有45%合并睡眠呼吸障碍性疾病。肺动脉高压亚型中睡眠呼 吸障碍性疾病发病率最高的是慢性血栓栓塞性肺动脉高压，研究数据报道这部分人群的发病率可高达65%，且肺动脉压力越高，心功能越差，越容易合并睡眠呼吸障碍性疾病。 睡眠呼吸障碍性疾病对肺动脉高压患者的影响 由于肺动脉高压也可引起乏力症状等，因此很容易掩盖睡眠呼吸障碍性疾病的临床症状。有一种睡眠呼吸障碍引起的肺动脉高压，主要是夜间睡眠呼吸障碍及低氧可引起肺血管痉挛，导致肺动脉压力升高。因此睡眠呼吸障碍性疾病可加重肺动脉高压患者的肺血管痉挛，导致肺动脉压力进一步增加，恶化肺动脉高压病情。 肺动脉高压人群如何做睡眠呼吸监测 肺动脉高压人群睡眠呼吸障碍常见为阻塞性睡眠呼吸障碍及夜间低氧，因此，便携式睡眠呼吸监测仪完全可以完成这类病人的筛查。患者可以在家或在医院完成这项检查。便携式睡眠呼吸监测与多导睡眠监测不同，不需要在头部放置复杂的电极。检查前几天患者尽量调整好睡眠时间，检查当天避免饮酒、喝咖啡、喝茶或服用安眠药等。检查时，医生会给患者在胸部绑上一条束带，鼻部放置一根吸氧管连接机器，手指戴上一个小探头，这些部件用于监测患者夜间的心率、呼吸、血氧及身体活动等信号。检查过程中避免吸氧，夜间也可以随意起床方便，但要注意避免鼻导管及手指探头脱落，否认会导致监测失败。第二天患者睡醒后就可以让其他人协助摘下仪器，监测也随之结束。 睡眠呼吸监测检查有没有危险？ 很多病人比较疑虑，这个仪器上有很多线路，会不会触电或者把线路弄坏，其实这些都不需要担心，因为这些仪器已经经过临床安全验证，安全、无创，一般不会带来不适。部分患者可能会因为身体连接器械导致难以入睡，但大部分人群都会顺利完成监测。需要提醒的是，因为监测期间不能吸氧，因此呼吸衰竭的病人避免本项检查。
李慧婷 2022-04-09阅读量9045
病请描述：免疫检查点抑制剂（ICIs）是目前肺癌治疗最常见的免疫治疗形式，尽管在肺癌治疗领域取得了巨大成功，但这些药物也同样伴随免疫相关不良事件(irAEs)的发生，这些不良反应通常与传统的化疗或靶向治疗相关毒性明显不同。化疗和靶向治疗的不良反应类型是可以预测的，有自身规律，可以提前预防或及时处理，但是免疫治疗是针对免疫系统，副反应为免疫系统激活导致独特的不良反应，引起的不良反应谱非常有特点，它的机制、管理方法都与之前完全不同。irAEs可能广泛累及多个器官，常见部位包括皮肤、胃肠道、肺、肝脏、内分泌系统等，不同药物发生率不一致，不同器官发生的中位时间也不同。以下列举了临床上较为常见irAEs发生的时间和临床表现，希望患者接受ICIs之前能够预知，一旦出现下文描述的症状需引起警惕，及时与经治医生联系：皮肤irAEs：发生时间较早，在２~3周左右，多表现为斑丘疹和瘙痒。使用卡瑞利珠单抗（camrelizumab）会产生一种特有的皮肤毛细血管增生症（cutaneouscapillaryendothelialproliferation,CCEP），发生率为77.1%，多见于颜面部和体表皮肤，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见，卡瑞利珠单抗联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率。胃肠道irAE：PD-1/PD-L1抑制剂的胃肠道毒性发生的中位时间为用药后3个月，主要表现为腹泻和结肠炎。因此用药期间如发生腹泻、腹痛、大便带血和黏液、发热等症状，需警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，及时就诊可行进行乙状结肠镜或结肠镜检查以进一步明确诊断，并行对症治疗。肝脏irAEs：可发生于首次使用后任意时间，最常出现在首次用药后8~12周。主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。可表现为发热、疲乏、食欲下降、早饱等症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。内分泌系统irAEs：发生稍晚，在9~10周，包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎。ICIs治疗期间，如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状，需要考虑甲状腺功能减退之可能；如果患者出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少，需要考虑甲状腺功能亢进之可能。发生上述情况，需及时与经治医师联系，尽早进行甲状腺功能的检查，并予对症处理。呼吸系统irAE:免疫相关性肺炎可能在任何时间发生，中位发生时间在2.8个月左右，非小细胞肺癌发生肺炎的起始时间较早，约为８周。患者可表现为呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛，偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭。免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者，先前存在慢性阻塞性肺病、肺纤维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者，为免疫相关性肺炎的高危人群。心血管系统irAEs：ICIs可引起心肌炎、心包炎和心血管异常，但并不常见，发生率估计不超过1%。心肌炎的症状多为非特异性，可表现为胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、心电图发现的传导阻滞等，心肌炎是致死的主要原因。与化疗、靶向相比，肿瘤免疫治疗耐受性好，但irAEs可发生在免疫治疗的各个过程。免疫检查点抑制剂所引起的irAE管理的关键在于早诊断和早干预，大多数irAE可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转。因此作为患者及家属需要了解irAE相关症状，如发现患者在治疗期间有上述这些不适症状，务必尽早就诊，或及时与经治医生联系告知相关情况，以便尽早处理。同时患者在接受ICIs之前及整个治疗过程中，医生会对患者进行血液学分析、皮肤科查体、心脏检查、内分泌检查、肺部检查等相关检查，每一项检查指标对于评估患者是否再次接受免疫检查点抑制剂至关重要。很多irAEs如果不去做这些检查，由于患者早期没有症状，所以无法发现。相当多的患者，通过这些常规检查及时发现了问题，可以避免继续使用免疫治疗，避免患者出现症状或症状加重。早期发现，可能给予小剂量的激素，甚至仅停药后观察，患者就恢复了。如果等到病情已经很严重的时候，再去挽救这种致命性的irAEs，死亡风险会比较高。所以再次提醒各位病友，在接受免疫检查点抑制剂治疗期间一旦发生治疗前没有的不良反应一定要引起警惕，及时就诊并告知经治医生。
尹琦 2021-12-14阅读量1.1万
病请描述：由于各种病因引起肾脏损伤，肾功能迅速下降，导致水、电解质、酸碱平衡失调的临床综合症。一、病因1、急性肾衰竭（1）肾前性因素：血容量减少，各种原因引起的体液丢失和出血，有效动脉血容量减少和肾内血流动力学改变等，如大量出血、胃肠道液体丢失、心脏疾病，肺动脉高压等。（2）肾性因素：肾实质损伤，包括肾小管、肾间质、肾血管和肾小球性疾病导致的损伤。其中肾小管最常见于肾缺血或肾毒性物质损伤肾小管上皮细胞，如各种毒素、庆大霉素、造影剂、血红蛋白、肌红蛋白等。（3）肾后性因素：急性尿路梗阻等容易引起急性肾衰竭。2、慢性肾衰竭慢性肾衰竭分为四期，分为慢性肾功能不全代偿期，也就是肌酐在177微摩尔以下叫代偿期，然后慢性肾衰竭失代偿期，是肌酐在177到442之间，是失代偿期。然后慢性肾衰竭期是指，肌酐在442到707微摩尔每升，然后如果要是肌酐大于707的话，我们就诊断为尿毒症期。（1）糖尿病肾病、高血压肾动脉硬化、原发性与继发性肾小球肾炎等损害肾脏导致肾衰竭。（2）肾小管间质疾病：慢性间质性肾炎，慢性肾盂肾炎，尿酸性肾病，梗阻性肾病等。（3）肾血管疾病：肾动脉粥样硬化、纤维肌发育不良等容易引起慢性肾衰竭。（4）遗传性疾病：多囊肾、Alport综合征等。二、高风险人群1.糖尿病患者：容易发生糖尿病肾病，继发肾功能衰竭。2.高血压患者：高血压增加肾小球内毛细血管的压力，引起的肾血管病变，导致肾缺血性损伤，促进肾衰竭的发生。3.长期服用潜在肾毒性药物患者：可损伤患者的肾脏功能，引起疾病。三、症状1.典型症状食欲减退、恶心呕吐：消化系统症状一般最早出现，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、舌、口腔溃疡、口腔有氨臭味。晚期表现为胃肠道溃疡、呕血、便血等。 尿量减少：因水代谢紊乱，常出现少尿甚至无尿。 乏力：高钾血症、高磷血症等会引起乏力感，严重高钾血症会危及生命。 2.其他症状 可有皮肤瘙痒、尿素霜沉积、尿毒症面容等表现。 3.并发症状 心力衰竭：心血管疾病是影响慢性肾衰竭预后的主要因素，同时慢性肾衰竭患者也是心血管疾病的高危人群。 呼吸衰竭：患者出现尿毒症性肺水肿、尿毒症性胸膜炎等。 代谢性酸中毒：病情严重时可导致代谢性酸中毒，早期多无明显症状,晚期会出现食欲不振、呕吐、虚弱无力、呼吸深长等。
吴玉伟 2021-09-06阅读量1.1万
病请描述： 怎样预测肺间质纤维化病变加重了，目前的评估方法都是围绕特发性肺纤维化进行研究的，对其他类型的肺间质纤维化的评估预后也有较好的指导意义。 特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种病因不清,慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病,病变局限在肺脏。好发于中老年人群,其肺组织学和(或)胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP),平均生存期为2.5~3.5年。IPF的自然病程各异,每个个体的病程差异很大,难以预测。一些IPF患者表现相对的稳定,肺功能缓慢下降,伴随着一次或多次的急性恶化;一些患者经历肺功能快速下降,疾病迅速进展。大多数IPF患者直接死于急性加重或肺功能恶化引起的呼吸衰竭。如何能够准确预测患者的生存期，IPF的随访中需关注肺功能、影像学、生物学标志物及临床指标等多维参数进行评估,这些参数可以帮助确定疾病在诊断时的初始严重程度,提供基线预后评估,并随着时间的推移来评估疾病进展的速度。 一、肺功能 Collard等采用的肺功能(PFTs)标准来定义疾病的进展、稳定性或改善,被认为是经典的标准。用力肺活量(FVC)和一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值的百分比、静息时的脉搏血氧饱和度测定是用于监测和评估IPF疾病的重要肺功能参数。基线PFTIs与生存有一定的相关性,Nathan等对446名IPF患者进行回顾性分析,按FVC占预计值的百分比(FVC%pre)预测轻度、中度和重度(FVC%pre>70%.55%~69%和<55%)患者的中位生存期分别为55.6个月、38.7个月和27.4个月;按DLCO占预计值的百分比(DLC0%pre)预测轻度、中度和重度(DLC0%pre≤50%,35%~49%和<35%)患者中位生存期分别为67.3个月、47.8个月和31.3个月。不同的预测结果可能存在影响PFTs的共同条件例如检测条件、肺气肿、肥胖等。 FVC%pre的下降是预测死亡率的最佳肺功能参数。目前普遍采用6个月或12个月内FVC或DLCO百分比的变化来确定IPF的恶化、稳定或改善:FVC的下降≥10%或DLCO的下降≥15%定义为恶化,是预后不良因素。2个临床试验共计1156例IPF患者的研究表明,24周内FVC%pre绝对下降≥10%的患者中1年的死亡率与比FVC%pre下降<5%的患者几乎高5倍(HR4.78；95%CI3.12-7.33),比FVC绝对下降5%～10%者增高2倍以上（HR2.14；95%Cl1.43~3.20）。 尽管某些患者疾病早期肺功能是正常的，即使年度变异度较低、较少的FVC变化也意味着疾病的恶化或进展。 目前FVC或DLCO下降5%~10%被认为是恶化的指征,意味着患者预后更差和生存更短,需要注意的是在IPF合并肺气肿患者中,肺容量可能是正常的或轻度下降,此时FVC下降不能很准确的预测生存;尤其是肺气肿程度超过15%时FVC的下降毫无价值的,已证明使用FVC评估预后优于DLCO,12个月内肺泡动脉氧分压差下降＞15mmHg也可以预测死亡。 二、6min（6分钟）步行距离测试 在运动测试中,6min步行距离测试(6MWD)是目前使用最多的公认的工具,它能够确定IPF的初始严重程度,并评估其演变和预测预后,还可用于心脏疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺动脉高压的评估,主要指标为步行开始和结束时的脉搏血氧饱和度测定(SpO2),6min内连续步行距离,以及连续记录SpO2及步行距离的变化，6min结束时的SpO2<88%提示预后不良，748名IPF患者6MWD数据分析表明基线6MWD<250m和24周6MWD下降>50m是独立的死亡预测因子。 三、肺HRCT（肺部高分辨率薄层CT） 胸部HRCT是评估ILD纤维化和蜂窝肺程度的标准方法,能够提供详细的信息,缩小ILD的诊断范围,甚至能够直接确诊不需要外科肺活检,2018年,ATS/ERS/JRS/ALAT发布的IPF诊断指南中明确指出对于HRCT为确定UIP者,除外其他原因可直接确诊为IPF,不需进行外科肺活检,HRCT对判断预后也有着重要的意义，HRCT纤维化与蜂窝范围可以预测死亡率,并和FVC%和DLCO%预测相一致。 初始HRCT不仅要描述纤维化及蜂窝肺,而且要对其进行量化,尤其是对于某些患者因临床和功能恶化使其无法进行肺功能等参数测试的严重病例,HRCT能够反映病变进展及严重程度。因此量化的HRCT将是可以客观地评价IPF纤维化程度和进展的工具。一些研究表明,在HRCT中肺功能与IPF的程度之间存在良好的相关性,既往文献大多采用半定量方法,目前一种新的自动分析系统称为CALIPER(计算机辅助肺脏病理评估和评级信息系统)能够测量新的改变,如肺血管的大小,有助于IPF纤维化及蜂窝肺半定量的评估,不建议IPF患者的随访中常规HRCT检查,除非怀疑出现特定情况,如疾病的进展、急性加重,合并肺肿瘤、肺栓塞、肺气肿或肺动脉高压。 四、生物学标志物 生物学标志物一般被用于疾病诊断及分类,评估病情严重程度及疾病进展,预测及评价疗效,预测急性加重,预估发生疾病的风险。理想的生物学标志物在非目标疾病中正常表达;在目标疾病中表达异常,并在治疗后可恢复正常:要准确、无创。尽管目前没有一个对IPF的监测、随访和判断预后有着重要的意义的生物学标志物，但目前研究的生物学标志物还是有一定临床意义。 1、反映肺泡上皮细胞损伤的标志物 (1)涎液化糖链抗原-6(KrebsVondenLungen-6,KL-6):是一种高分子量糖蛋白,属于上皮黏蛋白(MUC)1；在各种上皮细胞表面表达,并通过再生或受损的Ⅱ型肺泡上皮高度表达;在正常组织和细支气管上皮细胞中极少量表达。在中国ILD患者中以500U/ml作为诊断的cut-off值，KL-6的灵敏度和特异性达到77.75%和94.51%。KL-6可用于IPF诊断、病情活动性、治疗效果和预后的评估,KL-6增高意味着IPF病情进展及预后不佳,经过吡非尼酮治疗后血清KL-6水平可显著降低。 (2)表面活性蛋白(surfactantprotein,SP)A和D:SP-A、SP-D为亲水肺表面活性蛋白。由于肺泡-毛细血管膜的存在,SP一般不能释放入血,研究发现当呼吸膜受拔时,SP-A和SP-D在血清中的浓度显著增加,有研究表明SP-D在UIP晚期水平增高；IPF不同血清SP-A水平预后有显著的差异,SP-A升高者死亡率增高达3.3倍。 (3)CC16(Clubcellprotein16)为Clara细胞分泌蛋白,在抗炎、抗氧化、抗纤维化、免疫调节方面具有强大的生物学活性。CC16为组织特异性蛋白,主要在肺组织中表达。血中的CC16几乎全部来自肺组织，Buendia-RoldanI等报道IPF患者血清及BALF中CC16水平显著高于非IPFILD及对照组。 2、反映间质修复及纤维增殖的标志物 包括基质金属蛋白酶-7(MMP-7),骨膜蛋白(periostin),循环成纤维细胞,赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2),HSP47,Ospecpontin,Fibulin-1,胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)等。MMP-7在IPF中显著增高,且与FVC%pre,DLC0%pre呈负相关,与GAP评分呈正相关,并有助于判断预后,基线高水平MMP-7可早于FVC4个月预测IPF进展。 3、免疫及炎症标志物包括CCL18,YKL-40,AntiHSP70、ICAM、IL-6等。CCL18（CC-chemokineligand18)由树突细胞和单核-巨噬细胞释放的炎症趋化因子;具有激活多个信号转导途径;具有介导兔疫反应,激发炎症反应,活化淋巴细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞等作用；IPF患者基线血清CCL18增高预示着随访6个月后TLC和FVC的下降,死亡风险增高。HSP70具有抗炎、抗氧化、抗调亡的作用,可减少肺损伤及纤维化.IPF患者肺成纤维细胞HSP70表达减少,Anti-HSP70表达与肺功能呈负相关，且Anti-HSP70阳性者1年生存常显著降低。 4、分子生物学标志物 近年来,分子生物学标志物越来越多的用于IPF的评估。端粒的缩短影响上皮再生,其在白细胞中的缩短与IPF的预后不良有关。多项临床试验中发现MUC5B基因多态性是预后良好的标志。另外不典型患者如同时出现MUC5B基因及端粒的缩短可能意味着更高风险发展为IPF,更有学者提出利用分子内型(molecularendotypes)来分层患者,预测患者未来风险及治疗反应。 五、临床指标及共病 IPF临床表现的异质性使得临床指标与预后的相关性更加复杂。男性、<70岁、基线呼吸困难低评分常常意味着预后不佳,随诊6个月及12个月呼吸困难评分下降均预示着生存期的缩短。因此,应每3个月或6个月对病情进行评估,使用包括呼吸困难问卷,mMRC评分、Borg量表等工具评估患者呼吸困难症状及生活质量的改变。在疾病快速进展的情况下,随访应该更频繁,可每3个月或更短时间进行。 此外,共同疾病和并发症的存在,如肺气肿、肺动脉高压、心血管疾病和支气管肺癌等与IPF的更快进展有关。部分吸烟患者影像学上表现为同时存在肺气肿与纤维化,称为肺纤维化合并肺气肿(CPFE),其中位生存期为2.1~8.5年,目前尚不确定是否较单纯IPF预后会更差。有8.1%~86.4%的IPF存在肺动脉高压,在诊断或随访中发现肺动脉高压常是预后不良的因素。心脏彩超无创而且安全,是发现肺动脉高压的重要手段,建议IPF患者至少每年进行心脏彩超的检查及早发现肺动脉高压。在诊断明确的IPF患者中,仅在以下情况下使用右心导管:①肺移植前。②临床恶化、运动能力受限、DLCO下降(特别是DLCO<40%预计值)或严重低氧血症伴限制性通气障碍,特别是在合并肺气肿的情况下。③如果认为对严格评估预后至关重要。④如果超声心动图诊断为严重的前负荷性高压,评估治疗肺动脉高压的可能性。⑤怀疑有收缩功能正常的左心室功能障碍。IPF合并肺癌的发生率4.8%~8.0%,较正常人明显增高。Ozawa等报道IPF随访1年,5年,10年合并肺瘤的累计发生率分别为3.3%、15.4%和54.7%,高龄和吸烟与肺癌的发生显著相关。IPF合并肺癌的病理类型和普通人群患肺癌的病理类型相似,男性中鳞状细胞癌最多见,占47%;女性中腺癌最多见,占64%,其他如小细胞瘤、支气管肺泡癌等也可以见到。
王智刚 2021-03-07阅读量1.3万