病请描述： 近视太普遍，近视看来很简单。在医学上近视用负号、远视用正号表示，平光用零度数表示，如果用数轴表示，在茫茫的无穷尽的数海中，零是唯一，即使全球72亿人口中，有真正的零度数的眼睛吗？这样的几率近乎零。用精细的验光方法，在门诊中也不存在绝对数值的平光，那么，如果面对的患者不是远视，当然就是近视，这样“看病”实在简单。只是，世上凡是简单的事实，背后从来是无数奥秘，如果真以为“简单”，那必然会遗失很多事实。即使看起来1+1=2那般，纵有许多认知上的借口，认为“简单”莫不是轻慢或无知在起作用。近视，貌似一看就知道是近视，是真的简单?对于近视医生而言，要全力以赴去解决的很多，很复杂，要走很长的路，能防吗？如何防？能治吗？如何治？如何发生？如何发展？……想着想着，不断想着，如走在干涸沙漠，无法停止脚步，想着想着，夜不能寐。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院视光学科周行涛在最炎热的日子，不止39.2C的日子，挥汗跑步，沉默上班，即使不能停止思考，还是要先面对每一个具体的门诊患者，让患者能在当前适宜技术的平台上获得最优化的结果。患者和家属看到的当然是验光单据，100度，600度，1800度……，在医生眼里分明看到的不止是度数，是陡角膜，长眼轴，倾斜的晶体，退变的脉络膜视网膜……如果诊断不足、不及时，甚至错误诊断，不可避免会让患者利益受损。门诊中一些近视和散光度数上涨较快的患者，家长的焦虑很明显写在脸上，这需要排除角膜异常。在人类眼疾中有一种角膜扩张性病变，叫做锥，角膜上的圆锥，不是石锥钢锥或者玻璃锥，但这锥较为复杂。青少年时期开始发展的圆锥，角膜渐渐变薄变陡，近视度数以外，散光度数一个劲地增加，极少数会发生角膜穿孔甚至需要角膜移植。由于患者早期表现为近视，家长或医生若只”看到”近视，就可能被误漏。在没有角膜地形图的年代，轻中度的圆锥被忽视的例子并不少见，往往到重度才被发现。自从近视激光手术在国内外广泛开展，无论是全飞SMILE，还是表层切削LASEK，还是LASIK，术前筛排圆锥的重要性不言而喻，术前细致检查，把一些早期的圆锥筛出来，可以切实减少风险。当下有交联技术，即使是圆锥不能做激光手术，也能早期用交联去争取稳定的角膜结构和视力。我去过很多非常基层的眼科，九十年代一位主任对我说，他很遗憾他孩子的近视一直在增加，我看到他的孩子在时不时地揉眼，脱口而出“只要不是圆锥角膜就好”。他根本没有想到圆锥可能，他马上说，不可能，孩子的近视是有些快，但一直以来验光时没有明显散光。我看了裂隙灯，更有些狐疑，坚持要求当场做一个角膜地形图。瞥一眼就很明了，孩子表现为中央乳头型的锥，由于顶点偏位还不明显，验光时散光度确实“不高”。而今角膜地形图升级换代，以高度为基准的地形图诸如pentacam等，在非常隐匿的阶段就能找寻蛛丝马迹，在鉴别诊断中可以参考。有时诊断已很明确，但对于病情进展的解析预判，不能按照旧有认识。有一次一位老师对我说，她的孩子有近视，但这辈子不能做激光，因为已诊为圆锥。她科里的老专家对她说过，圆锥是看不好的，最不好的结局是怎样呢？“实在不行时做角膜移植。”专家说，因此她心里总有一块石头压着。我看了地形图，信中存疑，结合年龄等因素，倾向于稳定型的。那时是九八年，我正好又看了一篇国外的圆锥综述，上面写到角膜移植，但用了“rare”一字，我更觉得无需忧虑。我于是鼓励她，在孩子回国后也予以前后比较，确认很稳定，连RGP也不必戴。他现在应该已经年过四旬，一直很健康。这种帮助无声无息，只要有效释疑即可。与近视伴发的一些眼部异常，本身并不容易漏诊，不要“屈从”于患者而放弃常规检查。患者百里千里外赶来的时候，一定是期待更全面、精确、有效的诊治，但看到人山人海的排队情形，有时会忘记来诊初衷。一次一个近视孩子的检查报告单出来，每一项都提示单纯性近视，却没有眼压的检测记录。家长说，孩子有点害怕，在家乡医院检查时就很害怕，这次不检查算了，否则又要排很长的队。看到当地曾有一次眼压记录是临界值，加深了我的疑虑，干脆自己带孩子直接检测。眼压又在临界值，虽然做24小时眼压更不方便，我还是说服孩子的家长去做。后来测得眼压峰值32毫米汞柱，显然这孩子近视的快速增加与眼压的异常也有关系。成年人稳定的近视是可以手术治疗的。近视手术后用药，离不开激素，氟美童这些药水的升压副反应比较小，但仍然要警惕激素性高眼压。有些时候为冲击一些特殊的术后反应，比如近视手术相关的弥漫性层间角膜炎DLK，需要非常强力的激素。一位患者在当地诊疗一段时间后，转来我科，裂隙灯下看到层间积液，OCT也清晰勾勒出积液腔隙，虽然眼压测量值不高，需要立刻停用激素，只有这样做，层间积液综合症才会快速痊愈。DLK又称为沙漠样反应，在LASIK等板层手术中不能掉以轻心。有个城市的一个激光中心，曾一次性“造”出十多个DLK，即使远隔千里，听闻之下仍足以让人惊出一身冷汗。有时候DLK表现不那么典型，或者表现得像细菌感染，在处理包括激素应用上需要冷静分析和勇气。不止一次，我遇见DLK伴有角膜上皮缺损，似乎黏附“脓样分泌物”，判别之后，先按常规进行细菌培养和药敏，然后置接触镜并给予激素冲击，每二十分钟看一次角膜，看着沙漠反应越来越轻。在病例积累的基础上，佩君博士把LASIK术后DLK分级与处理的体会写成论文，发表在《中华眼科杂志》。后来我去一些城市，好些医生对我致以谢意，他们是按着我们论文的分级方案去处理DLK，都取得良效，我当然非常欣慰。LASIK之外，我也看到过LASEK和epi-LASIK术后的DLK，通常是受到外伤等因素下诱导发生。我没有好好总结，首先是发生率较低，其次治愈远期的再随访比率不高，其实最主要的原因是由于我的惰性。全飞SMILE手术，我也看到DLK。即使只是非常局限性的，也必须予以细致观察和处理。我前年在一个医院看到一例四级DLK，视力受到显著影响，虽然这样的例子非常少见，仍须万分预警。婧博士很珍惜学习观察所见，对DLK进行辛勤随访，与瑛教授等在SCI杂志上发了论文。据Shal说，这是国际首次报告SMILE相关的DLK。瑛在一次尖峰微课中讲授DLK，取名“沙漠迷途”，是很贴切的，特别是面对三级以上的DLK时，需要冷静和果断的处理。我很感谢每个人的付出，我在近视手术相关的DLK“沙漠”上默默观察，关注着每一篇文献和每一个实践，回头一看，已经二十多年。自然，不为论文而论文，而为思考和进步，把个人的经验转化为更多同行用得到的知识，且谬误中求正解，好比沙漠猎狐，追踪每一细节，要使全飞更安全地飞。我之所以对每一个诊断每一步治疗都较谨慎，是因为确信眼科诊疗中那些可避免的误诊误治，也如其他医学学科一样不胜枚举。我科每月的疑难病例讨论和每年年度疑难病例讨论，也总让我们多些思索，少走些弯路。日常诊疗中要时时提醒自己保持敏锐和细心，因为误诊漏诊，有时并非因为医生主观上缺乏警戒意识，而是因为遗漏常识环节，或者，是因为没有捕猎到隐蔽的病史。我还没有进眼科的时候，就遇到过一个与病史询问有关的病例。当时我在脑外科实习，主任是一位眼如铜铃的性情中人，特别随和亲切。一次他去下面楼层会诊一位已昏迷的患者，也叫上我一起去。患者只有22岁，在神经内科已住了一周多，由于那年代“国”可以被简写为一个大“口”，当时这青年的名字在病例上潦草地写成不可思议的词意。主任的第一个问题就是有无外伤史，没有，床位医生和病区负责人一致说没有。主任叫来家属，问同样的问题，没有，家属也这样回答。主任坚持再问，不一定是砖头，比如洗衣棒，有没有其他物件碰到过头呢？啊呀有的，挤进病房来的患者叔叔说，青年对他有说起过被自己的扁担蹦到头部的事，当时轻轻一下，几天后就发病了。原来患者父母之前理解的外伤是打架致伤，当然是没有的。患者马上转到脑外科，当天急诊手术，确诊硬脑膜外积血。我因为做助手，印象深刻，下台时我问主任为何那么确信且一再追问，他说不管外科内科，病史询问是首要的一步。几年前那位主任电话我，关于他自己的糖尿病视网膜病变的事宜，我立刻听出他的声音，即使已经隔那么多年。后来他过世了，我仍然记得他如炬目光。这样的例子放在华山，属于简单病例不值一提，但那是在三十多年前连CT都很简陋的中小城市的医院，很不容易，让我一直记得准确的病史是分析病情的密钥。有些生命攸关的诊断，需要格外戒备。七十年代早期，浙东水乡有对年青伉俪，夫善妻贤，平寒温馨。夏天过劳后丈夫因发热及淋巴结肿大，被诊为恶性淋巴瘤，在县城和省城治疗未愈。其妻无法承受丈夫不治之症寿仅三月的晴天霹雳，精神失衡。为妻后半生着想，青年决意离婚，把次女偷偷送人，为自己筑好坟冢，但又不甘等待死亡降临，求些中医偏方服用。青年在坎坷之路上竟然活下来，并含辛抚育大女儿成才。他妻子的再嫁之人，二十多年后因为肝病而奄奄一息，临终托妻女于他，希望他们破镜重圆。最后夫妻复合，并在热心人帮助下找到失散的次女，全家团圆。人间真情让很多人感动，并上了报纸。但我当时听说，有热诚的医生为他复查身体，同时也疑惑恶性肿瘤的消散是哪一方剂起作用。九十年代末，调出当年的骨髓片，重新读片，竟然，那病理片，并不符合恶性淋巴瘤的诊断。我当时因为只是听说，没有甄别来源，当然希望那不是真的。即使是真的，那也与当时医学普遍不发达的历史环境有关。我刚在眼科病房的时候，有一个眼内肿瘤拟眼摘的患者，当时视力1.0，大家讨论下来，有支持摘的，有支持观察的，各方理由都很充分，但要请王教授定夺。王教授造诣深厚，极端负责，与患者及家属沟通后，嘱咐密切随访，暂不摘眼。后来肿瘤长大，眼压升高视力丧失，最终摘除眼球，但保留视力和眼球的那几年时间，对于那位壮年男子及家庭非常宝贵。眼科病例讨论的传统很深厚，有一年倪教授主持一个眼部肿瘤的讨论，是一个50多岁的农民，从照片上看，已经难以辨别眼前节眼表的结构，一坨黑乎乎的新生物。门诊做活检，报告“鳞状细胞癌”，及时入院做了眶内容物剜出术。患者出院后没有回院随访，不久就过世。问题是，眶内容的病理片上看，类似菊花团的表现，与视网膜母细胞瘤太像。视网膜母细胞瘤是多见于孩子，五六十岁的报告极罕见。倪教授抽丝剥茧，循循善诱，一些老师积极发言，让刚刚进院的我也跃跃欲试。两份病理报告是不一样的，但没有理由，是为什么呢？我无知者无畏，我发言，我说，会不会是因为肿瘤到了眼外期，老农没有及时就医，拖太长时间，眼表组织暴露睑裂之外，鳞状细胞化生？另外，有无可能，送检申请单上已注明是肿瘤组织，因此病理老师就下了鳞癌的诊断？倪教授当场问“他是谁？是谁的学生？”把我紧张了一番。记得讨论没有达成最终意见，后来罗老师和良成主任整理发表过论文。后来病理片也请美国的病理专家会诊，也没有形成最后诊断，只是建议再做切片，再做免疫组化…..我不知道最后的诊断，也疏于关注，因为我慢慢离这些眼病远了，我的患者放眼望去几乎全是近视。我在青医的时候，看到视网膜母细胞瘤的眼外期的儿童，带教老师说，记着，这好像一坨黑乎乎的什么，是她的老师告诉她的比喻，是农耕时代的比喻，看到这一坨，就不要迟疑下诊断，就是视网膜母细胞瘤。很庆幸现在的眼科年轻医生不会有机会看到母细胞瘤如此青面獠牙的样子，在早期就已被发现被这诊治，大多数患儿不会走到这一步，毕竟时代进步了。我在来院后还看到过一例，来自安徽，由祖父母抱着来诊，鉴于实际病情，没有收入院。当时澳门来我院学习的陆美婵主任悄悄塞给患儿的家人几百块钱，是患儿的祖母告诉我的，他们最后放弃治疗回老家去。我仍然记得那张照片，一个老农，一眼黑乎乎的一团。诚然我没有看到老农在田间劳作的情形，但他一定在三伏天的骄阳下插秧耘田过，他弓背屈膝，他汗如雨下，他撩起粗布衣袖擦擦眼角的汗珠，他的眼睛，在擦眼的时候一定很疼，很疼，抽搐了一下，又一下。夺走他生命的肿瘤，这么多年仍然是谜。日常诊疗，看起来都平平常常，简简单单，但给每一个患者看病都诚惶诚恐。希望每一个患者，不要因医疗误漏而受到视力损害，或遭受其他想不到的潜在影响。我自然也明白，一份信任就是一份责任，即使最繁忙，也要多警惕，多思考，因为每一步都在沙漠，或是在森林中。
周行涛 2018-08-07阅读量6297
病请描述：姜蓉 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）是由多种病因和发病机制引起的以肺血管阻力进行性增加为主要特点的临床、病理生理综合征。既可以是多种疾病进展过程中必经的阶段，又可以是独立存在的一种疾病。5型磷酸二酯酶抑制剂已广泛应用于肺动脉高压的治疗中。本文旨在介绍5型磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压的国内外最新研究进展。上海市肺科医院肺循环科姜蓉概述目前在哺乳动物中已克隆出21种磷酸二酯酶（PDE）基因，归纳为11大类磷酸二酯酶基因家族。这些基因家族结构相似，但功能各异。PDE酶主要功能在于切割水解细胞内的第二信使cAMP或/和cGMP ，导致其水平下降，继而使其下游蛋白激酶G（PKG）活性减弱，从而调控各种生物学效应。磷酸二酯酶-5-抑制剂，主要用于勃起功能障碍和肺动脉高压的治疗。目前已经上市的有：西地那非（Sildenafil，Viagra，Pfizer 1998）、他达拉非（Tadalafil，Cialis，Lilly 2003）和伐地那非（Vardenafil，Levitra，Bayer 2003）等等。 PDE-5抑制剂的作用机制：NO/cGMP信号通路组织中NO，又称内皮舒张因子（EDRF），主要通过NO合成酶（NOS）衍生而来。生成的NO激活可溶性的鸟嘌呤环化酶，再使GTP转化为cGMP，cGMP又激活PKG，继而钾通道开放以及细胞内钙离子水平降低，导致平滑肌舒张。而PDE-5可使cGMP水解为GMP，从而降低胞内cGMP水平，使平滑肌舒张作用减弱。这就是NO/cGMP信号通路。与其它组织如心肌组织相比，PDE-5在肺组织中的表达和活性明显增高。因此抑制PDE-5的药物将有助于改善肺循环阻力，同时对心肌影响较小。与体循环血管相比，肺循环血管PDE-5表达显著增高，因此PDE-5抑制剂更加选择性作用肺循环血管。 5型磷酸二酯酶在治疗PAH中的地位按ACCP（American College of Chest Physicians）治疗指南，确诊PAH患者首先要做急性血管反应试验以评价其对血管舒张剂的反应。急性血管反应试验阳性的患者，一线治疗首选应用钙离子拮抗剂（CCB），硝苯地平和氨氯地平可考虑用于心动过缓的患者、地尔硫卓可考虑用于心动过快的患者、维拉帕米因其副性肌力作用应予避免应用。根据2009年欧洲肺动脉高压指南，如果CCB反应不理想，对于WHO功能II、III和IV级患者，推荐应用其他血管扩张剂。美国心脏学会和美国心脏病学会的2009年联合专家-意见共识建议，将西地那非或内皮素受体拮抗剂作为肺动脉高压的一线疗法，其中肺动脉高压为WHO I 级，有功能II级 或早期III 级病变。对于患WHO IV级病变的患者，应启用肠外类前列素治疗，因为这些药物可改善患者不用这类药物时的不良短期转归。西地那非的药效动力学和药代动力学口服西地那非生物利用度为40%。 达峰浓度时间为30-120min，平均为60min。高脂肪饮食可降低西地那非吸收率、延迟达峰浓度时间以及降低峰浓度。因此建议提前30-60min应用，同时尤其不要在暴食暴饮后应用。西地那非的清除以肝代谢为主，主要通过细胞色素P450 3A4（主要途径）和2C9（次要途径）途径，生成一种有活性的代谢产物N-去甲基化物，后者被进一步的代谢。N-去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE-5的作用强度约为西地那非的59%。西地那非及其代谢产物的半衰期约为4h。西地那非及其代谢产物均大约有96%与血浆蛋白结合。蛋白结合率与其药物总浓度无关。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13%）。细胞色素P450 3A4和2C9的抑制剂包括葡萄柚、西米替丁、红霉素、酮康唑、伊曲康唑等，与西地那非合用时可能会导致其代谢下降而血浆浓度升高，因此要调整用药剂量。年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害均会导致血浆西地那非水平升高，注意用药时要调整剂量。西地那非的临床试验有关西地那非的临床试验研究大概归纳为三大类：第一类，单纯评价单剂西地那非用药前后的血流动力学参数变化，结果显示西地那非应用后显著改善平均肺动脉压（mPAP）、肺血管阻力（PVR）或肺血管阻力指数（PVRI）以及心输出量/心脏指数（CO/CI），且改善程度与用药剂量（12.5-50mg）存在正相关性。西地那非对动脉血氧分压和血氧饱和度无影响。与伐地那非和他达拉非相比，西地那非显著改善氧合，提示西地那非有改善通气/血流比值的作用。单剂口服西地那非联合NO、吸入用伊洛前列素（iloprost）、依前列醇（epoprostenol）可改善血流动力学参数，其降低mPAP和PVR/PVRI作用较NO强，但较吸入用伊洛前列素及依前列醇弱。其肺血管选择性不及NO，但较伊洛前列素、伊前列醇强。西地那非改善血流动力学参数持续时间较NO强，但改善CO/CI作用与NO相当。第二类评价多剂西地那非的治疗效果。有研究表明，与安慰剂比较，西地那非显著改善患者CI、显著提高患者的运动时间、显著改善呼吸困难和乏力症状，而降低肺动脉收缩压、情感功能得分低无统计学意义，对体循环血压影响不大。西地那非50 mg bid和100mg bid组间差异无统计学意义。第三类，评价单药西地那非长期治疗PAH患者的效果。我中心近期的一个临床研究表明，肺动脉高压患者服用西地那非1年后，6分钟步行距离、WHO功能分级、血流动力学参数（右房压、肺动脉压力、CI、PVR）及血氧饱和度明显改善，无严重不良反应。K-M分析服用西地那非1年后的生存率明显高于预期生存率（94.7%vs 63.3%；P=0.03）。西地那非联合传统治疗时可提高中国PAH患者的活动耐量、血流动力学参数和生存率。我中心近期临床研究表明，艾森曼格综合症患儿服用西地那非1年后，活动耐量、动脉血氧饱和度和血流动力学参数可得以改善，且耐受性好。6分钟步行距离较基线增加56米([42, 69], p<0.0001)，血氧饱和度增加2.4% ([1.8% , 2.9%], p<0.0001)，平均肺动脉压力和肺血管阻力指数分别下降4.7 mm Hg ([-7.5, -1.9,] p=0.001)和 474 dyn×s×cm(-5)×m(2) ([-634, -314], p<0.0001)[4]。西地那非的不良反应众多西地那非治疗PAH患者的临床试验均显示其有较好的耐受性，少见报道患者因为严重的不良反应而停止用药。文献报道其最常见的不良反应有头痛、恶心、轻微腹部不适、面红、眩晕、后背痛、指/趾端麻木、暂时性的视觉障碍、严重的低血压、面部水肿并气促、寒战、肢端水肿（同时合并周身不适和鼻粘膜充血）等等。而在西地那非治疗勃起功能异常的患者中较常见不良反应如阴茎异常勃起、中风、其他心血管事件等等，均未在西地那非治疗PAH患者中出现。迄今未见报道因为西地那非治疗PAH而出现死亡的病例。尽管临床试验中未见报道西地那非治疗PAH患者会出现呼吸功能的失代偿，但动物实验结果显示西地那非治疗PAH有可能使通气/血流比值进一步失调。因此，在PAH合并严重的肺部疾病的患者应用西地那非治疗要格外小心。伐地那非治疗肺动脉高压的临床研究伐地那非是三种5型磷酸二酯酶抑制剂中起效最快的，达峰浓度时间为40-45min。因其价格比前列环素类药物及内皮素受体拮抗剂甚至西地那非便宜，因此其临床应用前景尤为引人注目。伐地那非的推荐使用剂量为5mg qd，根据临床症状2w或4w后改为5mg bid维持治疗。 一项短期随机前瞻性试验发现，伐地那非对血氧改善不明显。和西地那非相比，伐地那非引起小肺血管阻力（periperial pulmonary resistence，PVR）和体循环阻力（systemic vascular resistance，SVR）降低，但PVR/SVR比例并未改变，说明伐地那非对肺循环的选择性小。Aizawa K的研究发现长期服用伐地那非治疗可改善肺动脉高压病人血流动力学状态。维持3个月剂量的伐地那非（5 mg bid或5 mg tid）显示PVR/SVR比例降低20.7％，而SVR没有降低。血浆BNP水平3月后也显著降低。初步证明长期口服伐地那非治疗肺动脉高压可能是安全有效的。我们中心研究结果显示，伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、WHO心功能分级和肺血流动力学参数，6分钟步行距离在治疗3个月内即明显改善，并持续稳定至少一年以上。伐地那非耐受性良好，长期服用伐地那非的肺血管选择性明显：PVR/SVR下降13.2%（P=0.006），治疗费用相对低廉。超声心动图发现右室内径和估测肺动脉收缩压显著降低，5 mg qd和5 mg bid治疗患者各项临床和血流动力学指标差异不显著[7] 。经美国FDA批准，我们中心进行一项评价伐地那非治疗肺动脉高压疗效性和安全性的研究（Evaluation研究）。该试验是全球第一个伐地那非治疗肺动脉高压的随机双盲安慰剂对照临床试验，评价治疗前后的生化和血流动力学指标的变化。研究表明，小剂量盐酸伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级、心肺循环血流动力学指标，减少因右心衰加重而导致住院或死亡事件的发生[8]。伐地那非的不良反应 肺动脉高压患者服用伐地那非后可出现潮热、颜面潮红，头痛、头晕、鼻塞、视觉异常如眼压增高等。减量或停药后症状可自行消退。他达拉非的药效动力学他达拉非吸收迅速，达峰浓度时间为75-90min，最大中位时间是2h，T1/2为17.5h。相对于短效的西地那非，长效他达拉非可增加患者顺应性，以使治疗效果最大化。健康成年人中，他达拉非与时间和剂量似乎成直线相关的，其血浆浓度基本上与剂量成正比。他达拉非似乎没有任何食物效应。同波生坦和安贝生坦一样，他达拉非主要在肝脏经CYP3A4途径代谢。分布容积为中度（63L），有94%与血浆蛋白结合。波生坦与他达拉非联用，可导致他达拉非血浆浓度下降42%，但波生坦的血浆浓度改变不明显。西地那非和波生坦联用，波生坦的生物利用度升高50%，而西地那非的生物利用度下降63%。然而，在健康志愿者中未见他达拉非和安贝生坦之间药代动力学的报道。其它与他达拉非作用的药物包括α阻滞剂、降压药、避孕药、HIV蛋白酶抑制剂、酮康唑和硝酸酯类。他达拉非是一种强大长效可逆的PDE-5抑制剂，可以显著增加NO水平和扩张肺血管。有研究证明，他达拉非一天服用10mg和20mg是安全和耐受的，无严重的负性事件。FDA于2009年6月批准长效PDE-5抑制剂他达拉非用于肺动脉高压患者的治疗。Tsai BM用离体大鼠肺动脉研究三种类型PDE-5抑制剂对缺氧性肺血管收缩和肺动脉细胞因子表达的影响。结果显示，西地那非、伐地那非和他达那非均可引起肺动脉舒张和抑制去氧肾上腺素诱导的肺动脉收缩，呈剂量依赖性，但只有他达那非抑制低氧相关性肺动脉收缩和减弱低氧诱导的肺动脉TNF-a和IL-1b的表达，其作用机制仍待于进一步研究。Rashid M研究他达那非对慢性低压缺氧相关性肺高压大鼠的影响。结果显示，他达拉非部分而氮氧化物完全逆转低压低氧诱导的氧化应激。他达拉非和氮氧化物可大大降低肺炎症和TNF-a水平。然而，他达那非对炎症的作用比氮氧化物更明显。他达那非具有除外血管扩张外还具有抗氧化、抗炎症反应等其它作用。PHIRST试验是他达拉非第一个大规模的临床研究。入选年龄在12岁以上，包括特发性、家族性、减肥药相关性、结缔组织病相关性、HIV感染和先天性心脏病（包括房间隔缺失静息动脉血氧饱和度＞88%或室间隔缺损/动脉导管未闭手术修补术后至少1年）相关性肺动脉高压的肺动脉高压。405名未接受靶治疗或基础治疗为波生坦的患者（约占53%）随机接受安慰剂或他达拉非2.5mg，10mg，20mg，40mg，qd治疗16周。研究表明：1. 他达拉非40mg qd组提高六分钟步行距离、改善临床恶化时间、临床恶化发生率和生活质量有统计学意义，但WHO功能分级无明显改善。2. 单独服用他达拉非40mg qd组，心功能改善占37.8%（p=0.03），然而，联合服用波生坦组，心功能改变无统计学意义。3. 服用他达拉非20mg和40mg组mPAP和PVR较安慰剂组改善，但血压改变无意义，服用他达拉非40mg组改善CI具有统计学意义。同SUPER研究一样，PHIRST试验几乎在有WHO II级和III级病变的患者中，对他达拉非的使用进行了检验。目前尚未明确这些药物是否对有I级和IV级病变的患者有益。EMEA仅批准西地那非用于有III级病变的患者，而FDA没有按照WHO的分级来限制其批准使用的范围。长效5型磷酸二酯酶抑制剂他达那非可以明显改善活动耐量及延缓临床恶化时间(相对危险度降低68%；P = 0.038)，但目前无他达那非、西地那非及伐地那非相比较的证据，且缺乏长期服药研究结果[13]。他达拉非的不良反应在PHIRST试验中，剂量为40mg的他达拉非的最常见不良反应，与剂量为20mg西地那非的不良反应相似。他达拉非所有的试验剂量（2.5mg，10mg，20mg，40mg）均耐受良好。主要副反应包括恶心、呕吐、视网膜动脉闭塞、呼吸困难、阴茎勃起异常、食道静脉曲张破裂、低血压、组织细胞增生症、头痛和药物过敏。 不确定领域在对5型磷酸二酯酶抑制剂没有充分疗效反应的病人，治疗方案是换用另一种药物，或者尝试联合治疗，还有待进一步的进行临床研究。有关联合治疗的现有资料有限。短期试验显示，西地那非加吸入性依洛前列素的联合疗法，在肺血管扩张方面有相加作用。小规模的非盲法研究表明，西地那非（50mg，po，tid）联合曲罗尼尔、依前列醇或吸入性依洛前列素是安全的，而且似乎是有益处相加作用。西地那非与波生坦联合应用可以引发额外的血流动力学效果，他达那非与安立生坦联用可以协同缓解内皮素诱导的大鼠肺血管痉挛，但其它5-型磷酸二酯酶抑制剂与内皮素受体拮抗剂联合应用缺乏数据的支持。迄今已知的临床试验都为时短暂，并且，大多数研究的终点中未包括生存指标。将非盲研究中的生存资料与存档历史数据中的生存资料进行比较，不能代替真正的生存研究。
姜蓉 2018-08-06阅读量1.1万
病请描述：眼药水对我们来说是再熟悉不过的了，因为不分年龄和性别，大家可能都有使用眼药水的经历。然而，它们的使用却远非人们想象的那么简单，在日常生活中，由于使用不当而酿成恶果的事儿时有耳闻。那么，该如何正确、合理选择眼药水并使用呢？ 一、常见的三种眼药水1、抗菌消炎类：治疗眼睛感染。它是眼药水中数量种类最大的一部分，这类眼药水含抗生素，用来治疗眼睛感染，比如我们上面提到的慢性结膜炎。滥用这种眼药水，会破坏眼睛的正常菌群，而且没有一种眼药水可以对抗所有的感染，所以消炎眼药水必须根据医生的建议使用。 2、润滑类：滋润眼睛，缓解干涩。主要是带给眼睛湿润，缓解不适，适用于干眼症的患者。比如人工泪液，眼表的润滑剂，它是高分子的材料，有聚合水的作用，所以点到眼睛里可以保持两个小时的眼表湿润。市场上大概十几种，有些有防腐剂，有些没有防腐剂，那到底该怎么鉴别眼药水是否含有防腐剂呢？ 1）看装量：单只装量大于1毫升，当天用不完的，一般都会添加防腐剂，这类眼药水最好在半个月用完：低于1毫升，当天用完即抛的才有可能不添加防腐剂。 2）看外包装：据国家药典及相关审批法规的规定，市场上的国药准字眼药水一般都会在成份中列出所使用的防腐剂的化学名称，如苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、山梨酸钾等；如果产品的确不含防腐剂，则需要经过国家药监局严格审批，一般会在其外包装盒上标示”不含防腐剂”。 3、激素类：谨慎使用。常见激素类眼药水有:可的松眼水、塞禾松眼水、碘必殊、碘舒、氟米龙、氟美瞳眼水等。滴这种药一定要慎重，若是一天点四次，一次点一滴，超过四个星期就会诱发眼压升高，所以不能随便乱点。因为里面含有激素，用后会诱发激素类青光眼，眼压会很高，此时必须减药、停药或换药，有时发现晚，造成的视功能损害往往已不可逆转，到了晚期是很难治愈的。如眼部有炎症，必须同时用抗生素类药物以防止病情加重。为了防止用错药，一定要详细阅读说明书，眼睛娇贵，马虎不得。 二、科学使用眼药水第一，在使用之前，先检查一下药名，查看需要滴的剂量，确定药品在保质期内，再看看有没有变色、异味、浑浊等情况，如果制剂本身就是浑浊型的，在使用前要将它轻轻摇匀，保证药液的浓度一致。 第二，将药水准备好后，要第一时间把手洗干净，避免使用过程中的细菌感染。 第三，在使用前，要先把头轻轻往后仰，眼睛向头顶的方向看，这样做是为了在滴眼药时尽量不要滴到黑眼球上，滴到结膜囊内，减少对角膜的刺激。 第四，在准备滴入前，食指要将下眼皮往下拉，露出结膜囊，接着用中指去压迫鼻内侧和眼角之间的鼻泪管，防止它吸收到嘴中，滴时要把嘴张开，便于保持姿势。另外一只手拿住眼药水，保持悬空在眼睛上方一到两厘米的地方，滴入下眼睑，滴后将下眼皮往下拉，轻轻闭眼，不要挤眼睛，也不要由于滴入眼药水后受刺激而揉眼睛，只需轻轻闭上眼睛5分钟即可。如果要滴第二种眼药水，建议间隔10分钟以上，然后重复上面的操作。 第五，滴眼药水是有顺序的，首先滴吸收快的，眼药膏吸收慢，所以应该白天先滴眼药水，晚上睡觉时再涂眼药膏。其次，当两种同时都是眼药水时，就要先滴刺激性比较小的，后滴刺激性比较强的眼药水，比如先滴湿润眼球、缓解眼干症状的眼药水，然后再滴治疗眼部疾病的药水。最后，第一种眼药水滴完十分钟后再滴另一种，中间间隔时间不要太短，以免影响药效。另外，每次滴一到两滴就可以了，滴多了没有作用，因为结膜囊本身容积有限。 第六，眼药水的使用剂量不用太多，如果是湿润眼睛的，可以一日多次使用，目前也没有一个明确的数字说滴多少次最好，但是一般建议滴4~5次就可以。如果是治疗用的眼药水，会有明确的使用要求，按照说明书来，或者按照医生的嘱咐使用即可，一般是要根据眼睛的症状来酌情使用。第七，有些患者滴完眼药水时嘴里会苦，这是因为眼药水通过鼻泪管进到了嘴里，所以滴眼药时要压迫鼻泪管，防止眼药通过鼻泪管进入口腔。如果眼药水再从口腔进入体内，可能会引起全身的副作用。此外，在给孩子滴眼药水时，大人要帮忙按压鼻泪管。 第八，眼药水的保存很重要，已经开封的眼药水，要讲究保存环境，阴凉、干燥、通风，避光等。有的眼药水中含有防腐剂，在开封后一般是4周内有效，建议不超过一个月，而没有防腐剂的眼药水，它的有效期很短，建议在开封后一周内使用。另外，很多人习惯随身带着眼药水，眼睛干时滴，眼疼时候滴，其实大家都没有考虑体温的作用，体温会给眼药水加热，有效期也会大大地缩短，建议大家要注意保存。不要因为考虑经济成本而使我们的眼睛受到威胁。还要提醒的是，家庭成员之间不要互相使用眼药水，避免交叉感染。 三、眼药水有哪些副作用？1、抗生素可引起耐药性：平时不注意，乱用抗生素眼药水产生耐药菌， 一旦发生眼内感染后果不堪设想。据报道白内障术后眼内炎发生率可高达0.40％，并常可导致严重后果。发达先进国家几乎老人都接受白内障手术，我国已进入老龄化时代，如果因经常点抗菌素眼药水而产生耐药菌，在应急情况下，发生眼内炎， 其后果不堪设想。另外，因眼球的特殊构造，有血眼屏障，如果一旦发生眼内感染，抗生素就不好进入眼内发生作用。 2、氯霉素可抑制骨髓发生贫血。 3、眼球表面结膜杯状细胞发生损伤：眼药水里一般都含防腐剂，长期点用会引起结膜上皮细胞层及结膜下组织分泌腺被破坏，出现结膜干燥。 4、球结膜血管扩张：有些患者眼球发红，经常点眼药水，用药后好转，过几个小时后又红。这是因为有些眼药水里的成分含有血管收缩剂，长期使用，血管因耐药而无反应，甚至发生结膜血管扩张致眼球发红，球结膜一旦扩张是不可逆转的。 5、长期乱用激素会引起激素性青光眼和白内障，角膜上皮毒性反应，眼周皮炎。*本文为微医原创，未经授权不得转载。图片来源：123RF正版图库
就医指导 2018-05-07阅读量4.3万
病请描述： 1. 概述 视乳头水肿：由于各种神经系统疾病致颅内压增高或局部炎症、缺血、肿瘤浸润、高血压、糖尿病等造成乳头充血、水肿、边界不清。严重时出现静脉迂曲、视盘周围片状出血、渗出、黄斑水肿等。不同时期、不同病因导致的视乳头水肿形态有所差别。视乳头水肿的晚期可出现视盘萎缩。 2. 临床表现 视乳头水肿仅是眼底镜下看到的表现，并不是一个独立的疾病。很多病因都能够造成视乳头水肿，且临床表现存在差异。下面将常见病因的临床表现加以简述： （1）颅内压增高综合征：急性肿瘤压迫、出血、静脉窦血栓患者头痛明显、剧烈恶心、呕吐、昏迷、肢体瘫痪。慢性颅内压增高的患者存在头痛；短暂性视物模糊，与体位相关、数秒钟后缓解；耳鸣，为搏动性，即与心跳节律一致的吹风样。此三联征，尤其是短暂性视物模糊最具特征性，表明视神经的静脉回流出现一过性障碍，是诊断特发性颅内压增高的重要证据。查体早期患者视力正常；双侧视乳头对称性水肿（或有轻微程度的差异）；早期视野表现为正常或仅生理盲点扩大。患者必须完成头颅MRI检查，排除颅内占位。 （2）视神经病变：炎症、缺血、感染等因素侵犯视神经可以造成视乳头水肿。但由于视神经病变为原发，故患者多有视力明显下降，视野缺损严重。多为单眼，也可为双眼。 （3）视乳头炎症、缺血：恶性高血压、糖尿病患者可有视乳头水肿。由于病变部位靠近视乳头前部，患者视功能因人而异，可以轻中度下降，但不会出现全盲。 （4）葡萄膜炎症：原田-小柳等葡萄膜病变可以累及双侧视神经。但患者主诉视力下降的同时尚有视物变形、眼红、眼痛等症状。 （5）假性视乳头水肿：部分患者并没有不适感，但常规眼科体检时被告知“视乳头水肿”。这种情况需要排除一些先天性视盘发育异常引起的貌似视乳头水肿的情况：视盘玻璃疣、拥挤视盘、倾斜视盘等。 3. 病症详解 3.1. 视乳头水肿的病因归纳如下 （1）颅内肿瘤：在生长缓慢的肿瘤中，视盘水肿多于晚期出现，而生长迅速或发生脑脊液阻塞的肿瘤导致的视盘水肿则早期出现。颅内占位病变导致的视盘水肿为双侧性的，但额叶底部的肿瘤则表现为Foster-Kennedy综合征，即出现一侧视神经萎缩而另一侧视乳头水肿，属于特殊类型。 （2）颅内感染：真菌、结核脑炎、脑膜炎患者，由于颅内炎症、脑组织水肿、蛛网膜炎阻塞脑脊液回流可导致视盘的水肿。 （3）先天性颅脑畸形如Chiari小脑扁桃体疝。 （4）特发性颅内压增高（idiopathic intracranial hypertension, IIH）：以往也称为“良性颅高压”、“大脑假瘤(pseudotumor cerebri)”。发病机制不明，与脑脊液分泌-回流失衡相关。多发生在育龄女性、肥胖、长期服用避孕药物者。头颅MRI无肿瘤及先天发育异常，相反脑室缩小、显示空蝶鞍征。 （5）视神经病变：视神经炎、前部缺血性视神经病变、Leber遗传性视神经病等。特别注意Leber患者的视乳头水肿实为充血引起的假性水肿，眼底荧光造影中并没有血管的渗漏。中毒代谢性视神经病：急性期可以见到视乳头充血、色红。 （6）血管性疾病：如恶性高血压、视网膜中心静脉血栓形成、结缔组织疾病引起的血管炎、动脉瘤、动静脉畸形等也能导致双侧视盘水肿，但在早期常表现为单侧视盘水肿。糖尿病引起的视乳头病变，除血管充血、渗出外尚有新生血管形成。 （7）血液系统疾病：白血病、真性红细胞增多症、贫血、血小板减少性紫癜等均能引起视盘的水肿。 （8）视神经网膜炎、葡萄膜炎：视乳头水肿为继发性改变。 （9）眼内压过低：正常情况下，眼球内压高于颅内压，当眼球外伤后，眼压降低，低于颅内压，产生视盘水肿。 （10）假性视乳头水肿：视盘玻璃疣、拥挤视盘、倾斜视盘、视盘周围有髓神经纤维形成等。 3.2. 疾病诊断 （1） 视乳头水肿的患者就诊时应该从主诉和症状着手，同时关注血压、血糖、血脂异常、近期体重是否急剧增加等情况。问诊时关注是否有颅内压增高的三联征。 （2）视力下降程度：特发性颅内压增高及视乳头病变的患者视力早期保存较好，与视神经原发疾病可以相鉴别。 （3）视野缺损的类型：生理盲点扩大在颅高压、视乳头病变患者具有诊断价值。如果为水平一半的视野缺损，对诊断前部缺血性视神经病非常重要。 （4）头颅MRI检查：可以明确是否存在颅内肿瘤、血肿、梗阻性脑积水、小脑扁桃体下疝等先天发育异常（Chiari 畸形）。磁共振血管成像可以帮助明确是否存在静脉窦血栓导致的颅内压增高。一些视神经的压迫也可以通过细致的眼眶MRI得以明确。 3.3. 检查方法 （1）视力、眼底镜、裂隙灯检查。 （2）视野检查 （3）眼底荧光血管造影：利用造影剂在血管中的循环，帮助了解不同时期视乳头血管的渗漏情况。对假性视乳头水肿有一定的鉴别意义。 （4）光学相干断层扫描OCT：能够直观地看到视网膜继发的病变导致的视乳头水肿。 （5）实验室检查：血常规、肝肾功、血沉、c-反应蛋白、乙肝、梅毒、结核抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体、ANCA、血管紧张素转换酶（ACE）等。 （6）头颅MRI检查：必要时包括脑血管造影、脑静脉成像。 （7）腰穿脑脊液压力测定：如果影像学排除了占位，没有腰穿的禁忌证，那么腰穿脑脊液测压和细胞学检查是非常必要的。不但可以对颅高压的病情有个量化的了解，同时可以明确是否有真菌、结核及其他感染存在。 3.4. 并发症 视乳头水肿继发视盘萎缩后，尤其是颅内压增高患者会出现周围视野向心性缩小，鼻侧视野缩小较颞侧明显；严重患者仅在颞侧遗留很小的视野，最终完全失明。 4. 预防 针对不同病因进行。特发性颅内压增高的育龄患者避免长期服用雌激素、孕激素类药物。 5. 治疗 包括一般处理、药物治疗及手术治疗 （1）特发性颅内压增高的患者，积极减轻体重是有效的治疗手段之一。在营养师的指导下可以避免因减肥而导致的营养失衡。 （2）积极控制血压、血糖，减少进一步的视神经、视网膜损害。需要咨询相关专科医生。 （3）避免药物及其他物质的毒副作用。 （4）碳酸酐酶抑制剂Diamox可以用于特发性颅内压增高患者的药物治疗，其降低颅内压的机理为抑制脑脊液的分泌及加速回流吸收。该类药物的副作用为过敏、胃肠道反应、肾毒性、肢体末端麻木、刺痛、电解质紊乱。从小剂量开始使用，逐渐增加剂量可以避免一些不良反应。 （5）糖皮质激素对视盘血管炎、炎性视神经病变及缺血导致的高度水肿有效。 （6）视神经鞘分流术：在国外为成熟、简单、副作用较小的外科治疗特发性颅内压增高的手段。术中将视神经鞘膜划开，使得脑脊液流出，减少对视神经的压迫。 （7）脑室-腹腔分流术：将颅内脑脊液引流至腹腔，减缓对视神经的压迫。该手术为神经外科医师完成，对感染性疾病有一定的禁忌。 （8）脑外科手术：如存在颅内肿瘤、血肿、眼眶、视神经占位可行相应外科手术去除。 （9）其他：根据不同的病因治疗其他导致视乳头水肿的原发病。 6. 求医准备 就诊时应向医生陈述发病的具体细节：头痛、一过性视物黑朦、耳鸣是重要的线索。全身疾病如高血压、糖尿病、风湿免疫病、头部外伤史对诊断很有帮助。携带好以往的检查结果：如腰穿脑脊液常规化验和压力值。 7. 预后 视病因不同而异。颅内肿瘤占位引起的视乳头水肿预后与压迫的时间、部位有关。特发性颅内压增高如果早期积极治疗预后良好。 8. 常见问题 （1）视乳头水肿消退后视力能恢复正常吗？如果是颅高压引起的视乳头水肿，如果早期积极降低压力后，中心视力保存，视野仅生理盲点扩大或周边缺失、不影响正常生活和工作。如果是高血压、糖尿病引起的视乳头病变，积极控制原发病后视力将不继续损害，视功能保存可。如果是视神经病变引起的视乳头水肿，最终的结果是视神经萎缩，预后不佳。 （2）如果我患特发性颅内压增高，什么时候是手术的最佳时机？特发性颅内压增高可以采取视神经鞘膜分流或脑室-腹腔分流术，但不论怎样的手术都是有创伤的且有并发症出现。如果对口服碳酸酐酶抑制剂药物耐受良好、疗效显著、配合积极的体征控制，随访时水肿消退明显患者可以暂时不采取手术方式。如果患者对药物治疗反应差，颅压继续升高，视功能恶化，建议尽早手术。 9. 最新进展 近期文献报道单侧的视神经鞘分流术对双侧的视乳头水肿均有治疗效果。因此部分患者不必选择双侧视神经鞘。
田国红 2015-04-15阅读量2.8万
病请描述：青光眼（Glaucoma）是一组以特征性视神经损伤和视野缺损为共同特征的不可逆致盲性眼病。流行病学研究显示2020年我国青光眼患者数达2180万，致盲人数预计达567万，90%以上的患者在首次就诊时视野损伤已达中重度。病理性眼压升高是青光眼的主要危险因素，然而尽管通过药物或手术有效降低了眼压，部分患者的视功能损伤仍进一步加重。因此，研究者正在积极探索除了降低眼压之外，其他延缓或阻止青光眼视功能损伤的治疗方法。近年来，研究发现电刺激（electrical stimulation，ES）在包括青光眼在内的视神经损伤治疗中显示出潜在的治疗价值，逐渐引起人们的关注。目前，眼科研究中常用的ES方式主要有3种：（1）经角膜电刺激（transcorneal electrical stimulation，TES），主要是使用DTL和ERG-jet 两种不同的角膜电极进行，也可使用金质或银质的角膜环状电极；（2）重复性经眶交流电刺激（repetitive transorbital alternating current stimulation，rtACS）,可用于有眼表损伤等情况的患者；(3)经视神经断端电刺激，主要用于视神经损伤和再生的动物研究中。经角膜电刺激（transcorneal electrical stimulation，TES）是一种新兴的非侵入性治疗方法。既往研究显示视神经损伤或离断导致视网膜神经节细胞 (Retinal ganglion cells, RGCs)来自轴浆运输的神经营养因子和上级中枢的信号传导均中断，在缺少神经营养因子和失去中枢调控的情况下，氧化应激损伤增加、胶质细胞活化、炎性因子释放等均可促进RGCs凋亡。而TES可以增加视神经损伤后Muller 细胞活性、上调神经营养因子及受体表达，抑制小胶质细胞的激活以及肿瘤坏死因子等炎性细胞因子的释放，进而减少RGCs的凋亡。其次，ES可以被动性地增强残存神经元以及中枢的电活动，改善局部微环境，促进神经元存活以及视功能的改善。最后，ES通过作用于三叉神经末端，调节血管神经反射，增加大脑以及黄斑区和视神经的血流量。最近，德国 Neuromodtronic GmbH公司的Eyetronic 系统作为首款商业化的非侵入性视神经电刺激设备，可以通过电刺激改善视神经损伤患者的视功能和减轻眼部疾病症状。研究发现Eyetronic 的rtACS疗法不仅可以缓解青光眼视神经病变引起的视野缺损，而且能够重塑受损视神经，改善患者的视力。因此，电刺激被认为是未来青光眼性视神经病变最有希望的治疗选择之一。
微医药 2024-11-13阅读量964