病请描述：MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Thyroid and female infertility: more questions than answers?! 内分泌疾病的治疗：甲状腺和女性不育：问题多于答案？！ 原创 滕晓春 李小毅 蝴蝶书院 2021-05-22 12:00 文章来源：Eur J Endocrinol 影响因子：5.308 第一作者：Poppe K 作者单位：Endocrine Unit, CHU Saint-Pierre, Université Libre de Bruxelles (ULB), Brussels, Belgium. 严重甲状腺功能障碍可通过下丘脑-垂体-卵巢轴和生殖器官直接或间接的相互作用导致月经紊乱或不孕。然而，女性甲状腺疾病不孕的具体发病率尚不清楚。而且，即使患者甲状腺功能恢复正常，其生育问题可能持续存在，因此，可能需要手术或辅助生殖技术(ART)来帮助甲状腺疾病患者怀孕。 ART治疗的第一步是刺激卵巢，这可能会造成甲状腺功能损伤，导致甲状腺自身免疫(TAI)或接受过左甲状腺素(LT4)治疗女性(永久性)甲状腺功能减退。另外，卵巢相关不孕和不明原因不孕女性的TAI发病率较高。对于接受LT4治疗的女性患者来说，在进行ART前其TSH水平应低于2.5 mIU/L。在TSH>4.0mIU/L的女性中，其卵细胞受精率、胚胎质量和活产率可能会受到影响，但LT4治疗可使上述情况得到改善。对于甲状腺功能正常的TAI女性而言，若其TSH水平正常，无需给予LT4治疗；若其血清TSH>2.5 mIU/L，则根据具体情况决定是否进行LT4治疗。 鉴于上述种种原因，不孕女性应定期进行甲状腺疾病检查。该综述重点关注当前认知的空白领域，关注甲状腺(疾病)和(辅助)生殖相关的剩余问题，为深入了解或探索新治疗方案的相关研究提出建议。 专家点评 TAI是育龄妇女中最常见的自身免疫性疾病，估计患病率约为10%。TAI的典型特征是TPOAb水平升高，通常与高TSH浓度相关，它往往在某些不孕妇女中更为普遍，如多囊卵巢综合征(PCOS)、原发性卵巢功能不全(POI)和卵巢储备减少(DOR)。但是关于TAI与不孕的因果关系以及TAI孕妇的治疗目前临床数据较少。本文为TAI孕妇未来研究提供了方向。 1、甲状腺功能正常的TAI患者：对于有TAI而无妊娠愿望的妇女，应进行卵巢储备参数(AMH、FSH)的长期随访，并将不孕症的患病率记录下来，并监测甲状腺抗体(TPOAb或TgAb)和TSH水平的演变。 2、PCOS、DOR、不明原因不孕症和其他原因(子宫内膜异位症/输卵管疾病)中TAI的患病率较高现象：建议进行前瞻性研究，监测TAI的变化，明确不孕症与TAI的因果关系。 3、卵巢刺激/促排卵对甲状腺功能和自身免疫的影响：应对卵巢刺激(OS)的类型(垂体拮抗剂与激动剂) 对甲状腺功能和自身免疫参数进行长期随访。 4、探讨TAI是否影响促排卵作用。 5、卵母细胞(病理)生理学：卵泡液中甲状腺抗体和激素的作用需要深入研究，包括甲状腺激素受体和TSH受体在卵母细胞、子宫内膜和生殖器官中的作用。这对于研究LT4或其他(免疫调节)疗法是否可以改善体外辅助生殖技术（如卵母细胞和胚胎质量、受精率以及妊娠率）是必不可少的。
费健 2022-05-01阅读量1.4万
病请描述：Causal Association between Serum Thyroid-Stimulating Hormone and Obesity: A Bidirectional Mendelian Randomization Study 血清促甲状腺激素与肥胖之间的因果关系：孟德尔双向随机研究 原创 滕晓春 李小毅 蝴蝶书院 2021-05-22 12:00 文章来源：J Clin Endocrinol Metab 影响因子：5.399 第一作者：Wang X 作者单位：Department of Endocrinology and Metabolism and the institute of Endocrinology, The First Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning, P. R. China, 110001 之前一些流行病学研究已探索了血清促甲状腺激素(TSH)和肥胖特征之间的关联，但其潜在的因果关系尚未得到证实。 为进一步分析确定血清TSH水平与肥胖相关指标(BMI和肥胖)之间的因果关系。研究者检索了最新的关于TSH、BMI和肥胖的全基因组关联研究(GWASs)以获得完整的统计数据，采用两样本孟德尔随机化(MR)方法探讨血清TSH、BMI与肥胖之间的因果关系，并采用逆方差加权(IVW)和MR-Egger法对每个SNP进行联合评估。基于初步MR结果，以游离甲状腺素(fT4)和三碘甲状腺原氨酸(fT3)为结局，进一步分析BMI对它们的影响 。主要结果评估：以BMI和肥胖作为结局，评估血清TSH对其影响 ；以血清TSH作为结局，评估BMI和肥胖对其影响。 IVW和MR-Egger结果均表明，基因驱动的血清TSH水平变化不会对BMI和肥胖产生影响。除此之外，IVW结果显示TSH水平可因基因预测的高BMI而显著升高(β=0.038，se=0.013，p=0.004)。在进一步的MR分析中，运用IVW法分析的结果显示BMI可使fT3水平升高(β=10.123，se=2.523，p<0.001)，但对fT4水平无明显影响。 综上所述，如fT3一样，TSH水平的显著升高与基因驱动的BMI增加相关。 专家点评 根据2017年WHO公布的全球疾病报告，全球有超过1亿儿童和6亿成人为肥胖患者，其总体患病率分别为5.0%和12.0%；逐年上升的肥胖患病率已经越来越引起人们的广泛重视。大量的研究表明，亚临床甲减的发生发展可以降低能量消耗、导致血管内皮功能异常、调控脂肪因子分泌或增加腹部脂肪组织体积，这可能与肥胖之间存在一定关联。但与此同时，肥胖相关的高TSH血症并不能作为诊断亚临床甲减的证据，因为血清TSH升高不仅可能导致肥胖，肥胖也可能导致血清TSH水平升高。曾有队列研究发现，减重成功的肥胖患者和增重成功的厌食症患者分别会出现血清TSH的显著降低或升高；因此，TSH和肥胖之间的因果关联还有待进一步完善。 近日，中国医科大学附属第一医院内分泌科单忠艳教授团队首次利用孟德尔随机化方法探讨了TSH和肥胖之间的因果关系。该研究是一项双向、两样本孟德尔随机化研究。该研究对几项迄今为止样本量最大的GWAS数据库进行分析，发现血清TSH升高并不会导致BMI升高；但是BMI升高会导致血清TSH出现显著升高。此外，该研究又进一步探究了血清TSH升高的潜在机制，发现血清fT3也会随着BMI的升高而显著升高；研究者认为，BMI和血清TSH水平之间的因果关联可能是由于TSH的调定点出现代偿性升高，而不是单纯的甲状腺功能减退所致。 当然该研究也有局限性。首先，本文所选取的GWAS研究均在欧洲人中开展，因此本文结论是否普适于所有种族，还尚待探究；此外，本文所纳入的TSH和游离甲状腺激素相关的GWAS并不是来源于同一样本，因此本文结论还需更多研究加以证实。
费健 2022-05-01阅读量9648
病请描述：584万中国育龄期女性孕前TSH水平与妊娠结局的关联 蝴蝶书院 2021-04-17 12:00 引 言 既往已有多项研究证实妊娠早期母体的甲状腺功能异常与流产、早产、围产期并发症、胎儿神经智力发育损伤等多项不良妊娠结局有关。考虑到备孕期女性随时可能进入妊娠期，有学者建议将对妊娠期甲状腺疾病的预防和干预窗口由孕期移至孕前。然而，女性孕前的甲状腺功能是否与不良母儿结局有关，此阶段反映甲状腺功能的重要指标——血清促甲状腺激素（TSH）的参考范围是否需要特殊设定？对于以上问题尚未有明确答案。 2021年4月13日，我国国家卫生健康委科学技术研究所的杨英教授、马旭教授和广东省人民医院的关海霞教授合作在JAMA Network Open发表了题为“Preconception Thyroid-Stimulating Hormone Levels and Risk of Adverse Pregnancy Outcomes in Chinese Women Aged 20 to 49 Years”的研究论文，探讨了女性孕前6个月内的血清TSH水平与四种不良妊娠结局的关联。 研究基于我国国家免费孕前优生健康检查项目（NFPCP），该项目分为孕前检查、妊娠早期随访和妊娠结局随访三个阶段。共计5 840 894名20-49岁的女性（平均年龄26岁）纳入本研究队列，她们均在TSH测定后6个月内成功妊娠。本研究中评估的不良妊娠结局包括早产（PTB）、小于胎龄儿（SGA）、出生缺陷和围产儿死亡。 研究首先根据目前公认的（美国临床生化研究院）TSH参考范围制定方法，计算得到孕前女性人群TSH参考范围为0.37-4.87 mIU/L。研究对象的中位TSH水平为1.60 mIU/L，其中TSH<0.37 mIU/L和≥4.88 mIU/L的比例分别为3.82%和2.52%。PTB、SGA、出生缺陷和围产儿死亡的发生率分别为6.56%、7.21%、0.02%和0.33%。 随后，研究者根据对象孕前6个月内的血清TSH水平，将其分为TSH<0.10 mIU/L、0.10-0.36 mIU/L、0.37-2.49 mIU/L、2.50-4.87 mIU/L、4.88-9.99 mIU/L和≥10.00 mIU/L六组。调整对象的教育程度、吸烟饮酒史、孕前体质量指数（BMI）、甲状腺疾病病史、高血压病史和糖尿病病史等多项混杂因素的Logistic回归分析结果显示，孕前TSH 0.37-2.49 mIU/L组女性其四种不良妊娠结局的发生率均为最低。以TSH 0.37-2.49 mIU/L的对象为参照，TSH高于正常范围（≥4.88 mIU/L）或TSH低于正常范围（<0.37 mIU/L）均与PTB、SGA和围产儿死亡风险显著增加有关。 图1 不同孕前血清TSH组别人群中不良妊娠结局的发生率比较（调整后比值比） 进一步通过绘制限制性立方条图进行剂量反应关系分析得出，孕前6个月内的TSH水平与PTB、SGA和围产儿死亡的风险呈“J”形关系，即TSH水平过高或过低均增加不良妊娠结局风险。此外，研究者计算了TSH的中位数倍数（TSH MoM），以排除不同TSH检测方法、检测试剂盒以及仪器差异造成的检测值偏倚，结果显示TSH MoM与PTB、SGA和围产儿死亡风险仍呈现“J”形关联，而TSH MoM水平与出生缺陷的风险呈线性相关。 图2 孕前6个月内的血清TSH水平与不良妊娠结局的剂量反应关系 本研究是迄今为止首项探讨孕前甲状腺功能与妊娠结局的大规模人群队列研究，为育龄期女性孕前的甲状腺功能管理策略的制订提供了重要循证证据。研究有下述重要的临床指导意义： ● 提供了基于我国人群、大样本备孕期女性数据的血清TSH参考范围，即0.37-4.87 mIU/L。这一范围与我国非妊娠期普通成人的TSH参考范围（通常在0.35-5.0 mIU/L区间）很接近。 ● 孕前6个月内的血清TSH低于或高于正常范围均与不良妊娠结局的发生风险增加相关，均应当给予重视和有效管理。 ● 孕前6个月内的血清TSH在0.37-2.49 mIU/L区间者，妊娠不良结局的发生率最低，可被认定为TSH最适区间。这个结果为目前中外指南中推荐的“已患临床甲减的妇女需先调整LT4 剂量将血清TSH控制在正常参考范围下限~2.5mIU/L水平后再计划妊娠”提供了有力证据。 ● 对于孕前无甲减病史、孕前6个月内的TSH处于2.50-4.87 mIU/L者，其不良妊娠结局的发生风险较最优TSH范围（0.37-2.49mIU/L）者并没有临床意义的显著增加。因此，无需对这部分备孕女性进行干预并将其TSH水平控制在2.5mIU/L以下。 这项基于大规模国家队列的研究为保障我国备孕期女性健康、制定合理的孕前甲状腺功能异常评判标准，以及指导孕前女性甲状腺功能异常的临床干预提供了高质量依据。研究也充分说明了我国推行免费孕前优生健康检查项目的重要意义和巨大价值。期待未来有更多关于孕前女性甲状腺功能及其相关干预措施（如纠正甲状腺功能异常、进行孕期监测等）与母胎健康关系的大规模前瞻性队列研究，以进一步明确具体的干预阈值和管理策略。 国家卫生健康委科学技术研究所杨英教授、河北医科大学研究生郭同磊和中国医科大学研究生付金蓉为本文的共同第一作者； 国家卫生健康委科学技术研究所的马旭教授和广东省人民医院的关海霞教授为本文的共同通讯作者。 其他主要贡献者包括来自广东省人民医院的邝建教授和来自国家卫生健康委科学技术研究所的王媛媛博士等。 原文链接： JAMA Network Open. 2021;4(4):e215723. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.5723 本内容来源：梅斯医学 本内容仅供医疗专业人士阅读 584万中国育龄期女性孕前TSH水平与妊娠结局的关联 蝴蝶书院 2021-04-17 12:00 引 言 既往已有多项研究证实妊娠早期母体的甲状腺功能异常与流产、早产、围产期并发症、胎儿神经智力发育损伤等多项不良妊娠结局有关。考虑到备孕期女性随时可能进入妊娠期，有学者建议将对妊娠期甲状腺疾病的预防和干预窗口由孕期移至孕前。然而，女性孕前的甲状腺功能是否与不良母儿结局有关，此阶段反映甲状腺功能的重要指标——血清促甲状腺激素（TSH）的参考范围是否需要特殊设定？对于以上问题尚未有明确答案。 2021年4月13日，我国国家卫生健康委科学技术研究所的杨英教授、马旭教授和广东省人民医院的关海霞教授合作在JAMA Network Open发表了题为“Preconception Thyroid-Stimulating Hormone Levels and Risk of Adverse Pregnancy Outcomes in Chinese Women Aged 20 to 49 Years”的研究论文，探讨了女性孕前6个月内的血清TSH水平与四种不良妊娠结局的关联。 研究基于我国国家免费孕前优生健康检查项目（NFPCP），该项目分为孕前检查、妊娠早期随访和妊娠结局随访三个阶段。共计5 840 894名20-49岁的女性（平均年龄26岁）纳入本研究队列，她们均在TSH测定后6个月内成功妊娠。本研究中评估的不良妊娠结局包括早产（PTB）、小于胎龄儿（SGA）、出生缺陷和围产儿死亡。 研究首先根据目前公认的（美国临床生化研究院）TSH参考范围制定方法，计算得到孕前女性人群TSH参考范围为0.37-4.87 mIU/L。研究对象的中位TSH水平为1.60 mIU/L，其中TSH<0.37 mIU/L和≥4.88 mIU/L的比例分别为3.82%和2.52%。PTB、SGA、出生缺陷和围产儿死亡的发生率分别为6.56%、7.21%、0.02%和0.33%。 随后，研究者根据对象孕前6个月内的血清TSH水平，将其分为TSH<0.10 mIU/L、0.10-0.36 mIU/L、0.37-2.49 mIU/L、2.50-4.87 mIU/L、4.88-9.99 mIU/L和≥10.00 mIU/L六组。调整对象的教育程度、吸烟饮酒史、孕前体质量指数（BMI）、甲状腺疾病病史、高血压病史和糖尿病病史等多项混杂因素的Logistic回归分析结果显示，孕前TSH 0.37-2.49 mIU/L组女性其四种不良妊娠结局的发生率均为最低。以TSH 0.37-2.49 mIU/L的对象为参照，TSH高于正常范围（≥4.88 mIU/L）或TSH低于正常范围（<0.37 mIU/L）均与PTB、SGA和围产儿死亡风险显著增加有关。 图片描述 图1 不同孕前血清TSH组别人群中不良妊娠结局的发生率比较（调整后比值比） 进一步通过绘制限制性立方条图进行剂量反应关系分析得出，孕前6个月内的TSH水平与PTB、SGA和围产儿死亡的风险呈“J”形关系，即TSH水平过高或过低均增加不良妊娠结局风险。此外，研究者计算了TSH的中位数倍数（TSH MoM），以排除不同TSH检测方法、检测试剂盒以及仪器差异造成的检测值偏倚，结果显示TSH MoM与PTB、SGA和围产儿死亡风险仍呈现“J”形关联，而TSH MoM水平与出生缺陷的风险呈线性相关。 图片描述 图2 孕前6个月内的血清TSH水平与不良妊娠结局的剂量反应关系 本研究是迄今为止首项探讨孕前甲状腺功能与妊娠结局的大规模人群队列研究，为育龄期女性孕前的甲状腺功能管理策略的制订提供了重要循证证据。研究有下述重要的临床指导意义： ● 提供了基于我国人群、大样本备孕期女性数据的血清TSH参考范围，即0.37-4.87 mIU/L。这一范围与我国非妊娠期普通成人的TSH参考范围（通常在0.35-5.0 mIU/L区间）很接近。 ● 孕前6个月内的血清TSH低于或高于正常范围均与不良妊娠结局的发生风险增加相关，均应当给予重视和有效管理。 ● 孕前6个月内的血清TSH在0.37-2.49 mIU/L区间者，妊娠不良结局的发生率最低，可被认定为TSH最适区间。这个结果为目前中外指南中推荐的“已患临床甲减的妇女需先调整LT4 剂量将血清TSH控制在正常参考范围下限~2.5mIU/L水平后再计划妊娠”提供了有力证据。 ● 对于孕前无甲减病史、孕前6个月内的TSH处于2.50-4.87 mIU/L者，其不良妊娠结局的发生风险较最优TSH范围（0.37-2.49mIU/L）者并没有临床意义的显著增加。因此，无需对这部分备孕女性进行干预并将其TSH水平控制在2.5mIU/L以下。 这项基于大规模国家队列的研究为保障我国备孕期女性健康、制定合理的孕前甲状腺功能异常评判标准，以及指导孕前女性甲状腺功能异常的临床干预提供了高质量依据。研究也充分说明了我国推行免费孕前优生健康检查项目的重要意义和巨大价值。期待未来有更多关于孕前女性甲状腺功能及其相关干预措施（如纠正甲状腺功能异常、进行孕期监测等）与母胎健康关系的大规模前瞻性队列研究，以进一步明确具体的干预阈值和管理策略。 国家卫生健康委科学技术研究所杨英教授、河北医科大学研究生郭同磊和中国医科大学研究生付金蓉为本文的共同第一作者； 国家卫生健康委科学技术研究所的马旭教授和广东省人民医院的关海霞教授为本文的共同通讯作者。 其他主要贡献者包括来自广东省人民医院的邝建教授和来自国家卫生健康委科学技术研究所的王媛媛博士等。 原文链接： JAMA Network Open. 2021;4(4):e215723. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.5723 本内容来源：梅斯医学 本内容仅供医疗专业人士阅读
费健 2022-05-01阅读量1.0万
病请描述：Prevalence and course of thyroid dysfunction in neonates at high risk of Graves’ disease or with non-autoimmune hyperthyroidism Graves’病或非自身免疫性甲亢高危风险的新生儿甲亢的患病率及病程 原创 滕晓春 李小毅 蝴蝶书院 2021-04-20 12:00 文章来源：Eur J Endocrinol 影响因子：5.308 第一作者：Benlarbi H 作者单位：Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Robert Debré University Hospital, Endocrinology-Diabetology Department, Reference Center for Growth and Development Endocrine Diseases, Paris, France. 新生儿甲亢可能由一种永久性非自身免疫性遗传性疾病所致，更为常见的病因是母体高滴度血清促甲状腺激素受体抗体(TRAb)转运，后者导致的甲状腺功能障碍可有多种表现形式。该研究旨在评估新生儿非自身免疫性甲亢及存在其它不同类型甲亢高危风险的新生儿其母亲Graves’病(GD)的患病情况。 这项单中心、观察性队列研究纳入的是某中心13年间患有非自身免疫性甲亢或自身免疫性疾病，伴有高TRAb水平（TRAb>6IU/L,由母体的TRAb转运所致）的新生儿。依照病情分为新生儿甲亢、甲减、暂时或永久性甲状腺功能障碍。 研究发现，在纳入的34例患者中，有2例(6%)患有永久性非自身免疫性甲亢，1例为促甲状腺激素(TSH)受体基因生殖细胞系突变所致，另1例为体细胞突变所致。23例患者出生时因TRAb滴度过高出现暂时性甲亢、5例患者患有甲减(原发性：n=2；中枢性：n=3)，4例患者甲状腺功能正常。 这些研究结果强调需要进行谨慎且适当的长期甲状腺功能监测，这不仅对于罕见新生儿非自身免疫性甲亢患者来说是必要的，对于母亲TRAb高滴度的新生儿来说，也需在其出生后一个月进行多次甲状腺功能监测，以确保2/3以上的甲亢患者能够被早期识别，还可发现原发性或中枢性甲减，进而潜在的降低相关疾病发病率。 专家点评 新生儿Graves病(GD)是促甲状腺素受体抗体(TRAb)通过胎盘从母亲传给胎儿的结果，这种情况非常罕见，有GD病史的母亲所生的婴儿中，只有1-2%患有暂时性新生儿甲状腺功能亢进症。它只在具有高刺激性TRAb活性的新生儿中发生，阈值超过出生时正常范围上限的3.5倍，定义有甲亢风险的婴儿。刺激性和封闭性促甲状腺激素受体抗体的混合物可能会对新生儿甲状腺功能产生不同的影响，导致一过性甲状腺功能甲亢或一过性甲状腺功能减退，甚至是正常甲状腺功能，这取决于抗体之间的平衡。除了TRAb可以导致后代甲状腺功能改变，妊娠末期过量的抗甲状腺药物(ATD)通过胎盘也可能在生命的头2-5天引起新生儿一过性甲状腺功能减退。母亲未经治疗或控制不佳的甲状腺毒症也可能导致后代出现中枢性甲状腺功能减退。因此不仅在生命的最初几天，而且在生命的第一个月内，反复评估这些有较高TRAb水平或有甲状腺毒症母亲的新生儿的甲状腺功能，不仅可以及早发现甲亢，还可以发现原发性或中枢性甲状腺功能减退，以便及早治疗，降低与这些疾病相关的并发症。
费健 2022-05-01阅读量1.3万
病请描述：Urinary phthalate metabolite concentrations, oxidative stress and thyroid function biomarkers among patients with thyroid nodules 甲状腺结节患者尿中的邻苯二甲酸酯代谢物浓度、氧化应激及甲状腺功能生物标志物 原创 滕晓春 李小毅 蝴蝶书院 2021-04-20 12:00 文章来源：Environ Pollut 影响因子：6.792 第一作者：Zhang M 作者单位：Department of Occupational and Environmental Health, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, PR China. 既往的人体研究已证实了邻苯二甲酸酯对甲状腺功能的影响，但其潜在的生物学机制尚不清楚。本研究以潜在易感人群(甲状腺结节患者)为研究对象，探索邻苯二甲酸酯暴露与甲状腺功能之间的关系，并进一步评估氧化应激在其中的介导作用。研究者对214例甲状腺结节患者尿中8种邻苯二甲酸酯代谢物浓度、3种氧化应激生物标志物[8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、8-异前列腺素F2α(8-isoPGF2a)、4-羟基壬烯酸( HNE-MA)]及血清中3种甲状腺功能生物标志物[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)]进行了检测。采用多变量回归模型评估尿中邻苯二甲酸酯代谢物浓度、氧化应激生物标志物及血清甲状腺功能生物标志物之间的关系。通过中介效应分析 探讨氧化应激的潜在介导作用。 研究发现尿中多种邻苯二甲酸酯代谢物浓度与FT4变化及氧化应激生物标志物水平升高相关(校正后p≤0.05)。同时，在良性甲状腺结节患者中，8-isoPGF2a与FT3/FT4负相关(校正后P=0.08)。中介效应分析结果显示，8-isoPGF2a介导了尿中 MEHHP[单(2-乙基-5-羟基己基)邻苯二甲酸酯]和%MEHP[邻苯二甲酸单(2-乙基己) 酯]与FT3/FT4的关联，其中介效应比例分别为55.6%和32.6%。综上所述，研究结果提示脂质过氧化可能是邻苯二甲酸酯暴露影响甲状腺结节患者甲状腺功能的中间机制。 专家点评 毒理学和流行病学研究的新证据表明，暴露于内分泌干扰物(EDCs)会干扰甲状腺激素的稳态，并与甲状腺癌风险增加有关。动物研究表明，暴露于邻苯二甲酸盐会对甲状腺功能产生不利影响，包括甲状腺滤泡腔直径减小和血清甲状腺激素水平改变。人类研究也表明，某些邻苯二甲酸盐代谢产物可能导致甲状腺功能减退。邻苯二甲酸盐暴露引起的甲状腺功能改变的潜在机制尚不清楚，既往提出了几种可能的机制，例如抑制钠碘转运体，阻止T3进入细胞，与转甲状腺素蛋白竞争结合和损害甲状腺受体β基因的表达。本研究是来自武汉华中科技大学同济医学院公共卫生学院职业与环境健康系的一项人群横断面研究。分析了214例甲状腺结节患者血清8种邻苯二甲酸酯代谢物、3种氧化应激生物标志物[8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)，8-异前列腺素F(8-isoPGF)和4-羟基-2-壬烯醛-巯基尿酸(HNE-MA)]和甲状腺功能指标，结果提示脂质过氧化可能是某些邻苯二甲酸盐暴露引起甲状腺功能改变的新的机制之一。
费健 2022-05-01阅读量9382
病请描述：The Role of Nuclear Medicine in the Clinical Management of Benign Thyroid Disorders, Part 1: Hyperthyroidism 核医学在良性甲状腺疾病临床管理中的作用，第一部分：甲亢 原创 滕晓春 李小毅 蝴蝶书院 2021-04-20 12:00 文章来源：J Nucl Med 影响因子：7.887 第一作者：Mariani G 作者单位：Department of Translational Research and Advanced Technologies in Medicine and Surgery, Regional Center of Nuclear Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy 良性甲状腺疾病，特别是甲亢和甲减，是最常见的内分泌疾病。甲亢的常见病因有自身免疫性甲状腺功能亢进(Graves病，GD)、毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)和毒性甲状腺腺瘤(TA)；较不常见的病因包括破坏性甲状腺炎(如胺碘酮诱发的甲状腺功能异常)及人为因素导致甲亢。GD的病因为血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素(TSH)受体的自身抗体，而TMNG和TA则是由体细胞激活获得性突变所致。GD甲亢患者的典型实验室检查结果为TSH降低、游离甲状腺素及三碘甲状腺原氨酸水平升高、TSH受体抗体阳性。超声成像可确定甲状腺大小、血管分布以及甲状腺结节的位置、大小、数量和特征。实验室检查联合超声检查是鉴别不同类型甲亢的一线诊断方法。放射性碘及放射性核素99mTC显像可用于不同类型甲亢的鉴别并为放射性治疗提供信息。GD、TMNG、TA及破坏性甲状腺炎均有其有特定的显像模式，胺碘酮诱发的甲亢的分型(1型/2型) 可通过放射性核素99mTC显像进行鉴别，放射性碘摄取试验可为甲亢的放射性碘治疗的计划制定提供参考。甲亢可通过口服抗甲状腺药物、131I或手术进行治疗，通常在抗甲状腺药物治疗失败或存在手术禁忌症/拒绝手术时启用放射性碘治疗。对于TMNG和TA的患者来说，放射性碘治疗的目标是使其甲状腺功能恢复正常；对于GD的患者来说，放射性碘治疗的目标是诱导甲减，进而进行甲状腺素替代治疗。通过甲状腺体积及甲状腺摄碘剂量估计放射性碘治疗的131I放射性活度。放射性碘治疗的早期副作用(典型副作用为轻微甲状腺疼痛)，可通过非甾体抗炎药治疗缓解，其迟发性副作用为甲减，辐射诱发癌症的风险很小。 专家点评 该项涵盖多国的甲状腺癌发病情况的流行病学研究再次表明：近年甲状腺癌的发病率明显增加，甲状腺乳头状癌的迅速增加是引起这一变化的最主要甲状腺癌癌种；而恶性程度极高的甲状腺未分化癌的发病率略下降，恶性程度相对较高的甲状腺髓样癌的发病率也未表现出一致性地增高。这也再次提醒专业医生：如何避免过度诊断、合理治疗显著增加的甲状腺乳头状癌患者是需要认真思考、研究的，因为这类显著增加的甲状腺癌癌种通常是经检查、以亚临床形式被发现的，而这类亚临床癌的恶性程度往往较低。
费健 2022-05-01阅读量1.1万
病请描述：2021年ETA指南：含碘造影剂与甲功异常（二） 蝴蝶书院 2021-12-24 12:00 以下文章来源于甲状腺蓝地 ，作者陈莹 【指南摘译】2021年ETA指南：含碘造影剂与甲功异常 【导语】 在过去几十年里，含碘造影剂（ICM）的放射学检查，特别是计算机断层扫描（CT）和血管介入手术的数量急剧增加。因此，临床医生必须意识到ICM可能会导致甲状腺功能障碍（TD）。由于造影液中碘的超生理浓度，ICM可诱发甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退。ICM诱发TD的患病率从1%到15%不等，其诱导的高反应主要见于缺碘地区和潜在的结节性甲状腺肿或潜伏性Graves病患者，且多为轻度、一过性。 鉴于ICM相关TD的患病率、临床意义、预防和治疗等方面仍存在争议，2021年欧洲甲状腺学会（ETA）为ICM相关TD的管理提供了实践指南。我们对该指南的推荐内容加以摘译整理，以飨读者。 二、对使用ICM进行放射学检查后患者的监护 5. ICM暴露是否影响甲状腺功能正常受试者的甲状腺功能检测？ 推荐10：ICM给药可导致健康人血清TSH、T4和T3水平的短暂变化，通常在参考值范围内。因此，在分析甲状腺功能指标时，应考虑ICM暴露（最近1-3个月内）。（推荐等级：弱；证据质量：中）6. ICM给药后应监测甲状腺功能吗？ 推荐11：不推荐在ICM给药后进行TSH常规监测。（推荐等级：强；证据质量：中） 推荐12：ICM-TD的确切时间通常是不可预测的。因此，如果患者出现TD的症状和体征，应及时通知医疗队。（推荐等级：弱；证据质量：极低） 推荐13：在ICM暴露后3-4周应检测ICM诱导甲亢高危患者的甲状腺功能，特别是在老年人和/或有潜在不稳定心血管疾病的患者中。（推荐等级：弱；证据质量：低）7. ICM暴露后什么时候可以行甲状腺核素成像或RAI治疗？ 推荐14：在ICM给药后的1-2个月内应避免行甲状腺同位素成像和放射性碘治疗。（推荐等级：强；证据质量：中）
费健 2022-04-30阅读量1.0万
病请描述：2021年ETA指南：含碘造影剂与甲功异常（一） 蝴蝶书院 2021-12-24 12:00 以下文章来源于甲状腺蓝地 ，作者陈莹 【指南摘译】2021年ETA指南：含碘造影剂与甲功异常 【导语】 在过去几十年里，含碘造影剂（ICM）的放射学检查，特别是计算机断层扫描（CT）和血管介入手术的数量急剧增加。因此，临床医生必须意识到ICM可能会导致甲状腺功能障碍（TD）。由于造影液中碘的超生理浓度，ICM可诱发甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退。ICM诱发TD的患病率从1%到15%不等，其诱导的高反应主要见于缺碘地区和潜在的结节性甲状腺肿或潜伏性Graves病患者，且多为轻度、一过性。 鉴于ICM相关TD的患病率、临床意义、预防和治疗等方面仍存在争议，2021年欧洲甲状腺学会（ETA）为ICM相关TD的管理提供了实践指南。我们对该指南的推荐内容加以摘译整理，以飨读者。 一、使用ICM进行放射学检查前 1. 普通人群ICM暴露前的基线甲状腺功能筛查 推荐1：在使用ICM进行放射学检查之前不应对普通人群进行基线甲状腺功能检测。（推荐等级：强；证据质量：低）2. ICM致TD高危患者的基线甲状腺功能筛查 推荐2：在ICM暴露之前，应深入筛查病例，以确定哪些人最有可能患有未诊断的TD。（推荐等级：弱；证据质量：低） 推荐3：在ICM诱发TD的高危患者，特别是老年人和心血管疾病高危人群中，检测基线血清TSH。如果血清TSH异常，应检测甲状腺激素（T3和/或T4）。（推荐等级：弱；证据质量：极低）3. 基线TD是ICM给药的禁忌症吗？ 推荐4：不推荐在临床甲亢患者中使用ICM进行放射学检查，应考虑其他影像学检查（如超声、MRI和平扫CT）。（推荐等级：强；证据质量：低） 推荐5：持续性内源性亚临床甲亢不是使用ICM进行放射检查的禁忌症。在进行选择性放射学检查之前，应先确定亚临床甲亢的病因，进行内分泌咨询。（推荐等级：强；证据质量：中） 推荐6：基线未经治疗的亚临床甲减和临床甲减不是ICM治疗的禁忌症。由于甲减可能加重，应对选定的患者进行ICM后的密切监测。（推荐等级：弱；证据质量：低） 推荐7：接受甲状腺激素替代治疗的患者不存在ICM诱发TD的风险，不需要特殊处理。（推荐等级：强；证据质量：极低）4. ICI诱导甲亢的高危患者是否应在放射学检查前接受预防性治疗？ 推荐8：不推荐对所有ICM诱导甲亢的高危患者进行预防性治疗。然而，在ICM注射后，应对有甲亢风险的患者进行监测。（推荐等级：强；证据质量：低） 推荐9：在对ICM诱导甲亢耐受性较差的患者进行紧急放射学检查之前，可考虑使用他巴唑和/或高氯酸盐进行预防性治疗。例如，患有持续性内源性甲状腺肿和/或结节性甲状腺肿的老年人，和/或伴有心血管疾病的患者，特别是在缺碘地区。（推荐等级：弱；证据质量：低）
费健 2022-04-30阅读量1.1万
病请描述：很多慢性疾病需要长期甚至终身服药，药不能随意停，否则可能带来严重后果甚至危及生命。常用列举如下： 1.降压药：高血压病患者使用的各种降压药 2.降糖药：糖尿病患者使用的各种降糖药如胰岛素等 3.心脑血管疾病常用的抗血小板聚集、抗凝的阿司匹林、氯吡格雷、华法林等 4.激素替代药：甲状腺功能减退患者用的甲状腺素片、肾上腺皮质功能减退患者使用的强的松等 5.抗癫痫、抗精神病药，一旦擅自停药有可能造成疾病发作 6.移植患者所用抗排异药物 7.血管支架植入患者用的抗凝药华法林等。 8.抗帕金森药 9.抗乙肝病毒药、抗结核药 10.自身免疫相关疾病所用的抗炎（柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪等）、激素、免疫抑制剂等 11.其他需要严格遵循医嘱使用的各专科用药。
凌江红 2022-03-28阅读量1.2万
病请描述：（不良反应发生率根据FRESCO研究结果） 血管与淋巴管类疾病 1.高血压：高血压发生率61.2%，≥3级高血压发生率23.4% 可推荐药物：一般推荐使用噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）初始治疗；若当前血压高于控制目标20/10mmHg时，可选择以上药物联合治疗。 特殊人群用药：＞65岁的患者建议使用噻嗪类利尿剂和CCB；缺血性心脏病患者建议使用β受体阻滞剂；糖尿病、严重蛋白尿、心衰或肾病患者建议使用ACEI/ARB。 当开始服用高血压药物或更换高血压药物时，需要每个月参与一次临床随访，直到血压达标；血压达标后，每3~6个月参与一次临床随访。 2.出血：出血发生率33.8%，≥3级出血发生率1.8% 引起的出血主要包括消化道出血（发生率12.6%）、血尿（发生率11.5%）、鼻衄（发生率9.0%）等。 消化道出血的一般处理：通常情况下，患者需要卧床休息，并观察神色与肢体皮肤是否处于冷湿状态，对脉搏、血压、出血量等进行记录，如出血量较大，应立即前往消化科就诊。 可推荐药物：血管活性药物，如特利加压素、生长抑素或奥曲肽，质子泵抑制剂（PPI），如泮托拉唑或埃索奥美拉唑以及预防性使用抗生素，如头孢曲松等。 血尿的一般处理：卧床休息、增加饮水量，遵照医嘱使用止血药物治疗。 可推荐药物：安络血、止血敏、维生素K和维生素C等；若由泌尿系统引起的血尿症状，可以服用一些抗生素和尿路清洁剂，如氟哌酸、氨苄青霉素和灭滴灵等。 鼻衄的一般处理：身体前倾，捏住鼻子柔软部位至少5min，如果流血速度变慢，则继续保持15min；鼻用盐水凝胶或喷雾剂（羟甲唑啉和苯肾上腺素）可以帮助滋润鼻子里的组织，减缓鼻腔出血，如果以上方法仍无法止血，则需要及时就医。 可推荐药物：抗凝药，如达比加群酯、利伐沙班；血小板抑制剂，如氯吡格雷；抗炎药，如糖皮质激素鼻喷雾剂等。 肾脏及泌尿系统疾病 3.蛋白尿：蛋白尿发生率55.0%，≥3级蛋白尿发生率4.7% 可推荐药物：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或钙通道阻滞剂，如非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、地尔硫卓等。需要注意的是使用ACEI开始治疗时，需要密切检查肌酐和钾水平；中至重度蛋白尿患者，可使用利尿剂，如醛固酮拮抗剂，同时需要限制食用盐。 皮肤及皮下组织类疾病 4.手足皮肤反应：手足皮肤反应发生率49.3%，≥3级手足皮肤反应发生率10.8% 一般处理：建议穿着宽松的鞋袜及手套，同时避免创伤性活动、皮肤压迫或摩擦、阳光照射及热水沐浴等，每日可多次给予乳液润滑保湿。 可推荐药物：对于伴疼痛的皮肤改变，包括肿胀、红斑、水泡、脱皮、出血等，可局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏；口服维生素或西乐葆，合并感染时可给予抗生素，如甲硝唑治疗。 呼吸系统、胸及纵膈疾病 5.发声困难：发生率37.8% 一般处理：每天补充水分、使用加湿器；接受专业人士针对嗓音保健和发声技巧的训练；避免以下行为：长时间用嗓、吸烟、过度清嗓或咳嗽、摄入酒精和咖啡因、使用导致喉部干燥的药物。 可推荐药物：对于发声障碍合并胃食管反流的患者，可使用质子泵抑制剂（PPI）治疗；尽可能低剂量使用皮质类固醇药物，同时在使用后通过漱口和喝水冲洗口腔；对于存在细菌病毒感染的患者，可使用抗生素治疗；对于痉挛性发声障碍和存在喉肌张力问题的患者，可使用肉毒毒素注射治疗。 胃肠系统疾病 6.腹痛/腹部不适：腹痛/腹部不适发生率29.5%，≥3级腹痛/腹部不适发生率4.0% 一般处理：①尝试放松与深呼吸帮助缓解腹痛；②避免吸烟与饮酒；③少量吃清淡食物；④若无限制饮水的医嘱，可增加饮水量；⑤避免服用阿司匹林等非甾体类抗炎药。 可推荐药物：非阿片类止痛药，如布洛芬、对乙酰氨基酚；阿片类止痛药，如氢可酮、美沙酮、氧可酮等；用于缓解神经疼痛的药物，如度洛西汀、普瑞巴林等。 7.腹泻：腹泻发生率25.2%，≥3级腹泻发生率3.2% 一般处理：若为轻度腹泻，可采取以下处理措施：①避免咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橙汁、西梅汁和辛辣食物；②避免使用泻药、大便软化剂和甲氧氯普胺等药物；③选择易于消化的食物，如香蕉、大米、苹果酱和吐司；④多喝水。 若以上措施后，轻度腹泻未改善或患重度腹泻，则需及时就医。 可推荐药物：阿片类药物，如洛哌丁胺；抗分泌药物，如奥曲肽，严重腹泻的人可能需要住院输液治疗。 8.口腔黏膜炎：口腔黏膜炎发生率24.1%，≥3级口腔黏膜炎发生率0.7% 一般处理：①保持口腔清洁，每次餐后及睡前选用软毛牙刷和含氟牙膏刷牙，并勤换牙刷；②使用不含酒精的盐溶液漱口，如生理盐水、苏打水等；③避免使用可能加重黏膜损伤、疼痛或不适的食物，包括过热、过酸、辛辣和粗糙的食物；④戒烟戒酒；⑤抗肿瘤药物治疗期间可在清理好口腔后咀嚼口香糖，也可使用蒸馏水漱口；⑥若患者放疗，可考虑含服蜂蜜。 可推荐药物：碳酸氢钠、苄达明、吗啡等口腔冲洗；帕利夫明。 口腔溃疡（包括化疗导致）其他有效治疗特别推荐： 1.保持口腔卫生，每天用洗必泰（复发氯己定含漱液）漱口数次 2.康复新液用纱布浸润后含于口腔溃疡处，每天数次 3.维生素C片压碎后贴于溃疡处，适当补充猕猴桃等维生素C丰富的食物 感染及侵袭类疾病 9.感染：感染发生率25.5%，≥3级感染发生率5.4% 细菌感染可推荐药物：氨基糖苷类，如卡那霉素、庆大霉素、头孢菌素类以及半合成的广谱青霉素等，对于肾功能损害的患者，剂量应减少；白细胞减少时可输注白细胞和给予粒细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子治疗。 真菌感染可推荐药物：两性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑等。 病毒感染可推荐药物：阿糖腺苷、阿昔洛韦、金刚烷胺盐酸盐、脱氧尿嘧啶类药物等。 全身性疾病及给药部位各种反应 10.疲乏/乏力：疲乏/乏力发生率25.2%，≥3级疲乏/乏力发生率2.5% 一般处理：①适时调整心态，通过节约体能或分散注意力改善疲乏症状；②成人每周进行150~300min的中等强度运动，如快走（5km/h）、有氧运动等，或者每2周进行75~150min的高强度有氧运动；③按摩和针灸疗法；④心理咨询与营养管理；⑤若存在睡眠障碍，可采取冥想放松、腹式呼吸训练等改善，同时每天需要保持规律的作息时间。 可推荐药物：中枢兴奋剂，如哌醋甲酯（仅对重度疲乏患者有效，老年患者慎用）；类固醇皮质激素，如强的松、地塞米松等（仅用于晚期、合并厌食症以及脑转移或骨转移引起疼痛的患者）；对于睡眠障碍患者，可使用苯二氮卓类受体激动剂、褪黑素受体激动剂等。 代谢及营养类疾病 11.食欲下降：食欲下降发生率24.8%，≥3级食欲下降发生率2.2% 一般处理：①对于易饱、恶心的患者：建议在身体舒适的时候摄入食物；少食多餐、勿过饱；正餐吃固体食物、茶歇时吃有营养的液体食物；避免食用油腻等易引起恶心的食物；避免接触不良的就餐环境，如通风不良、有油烟味的环境。②对于味觉或嗅觉异常的患者：尽量选择色香味俱全的食物；可使用富含蛋白质的食物取代肉类。③对于口干的患者：食用较甜或酸的食物增加唾液分泌，小口进食，充分咀嚼。④对于口腔疼痛的患者：选择质地软的食物；经常漱口等。 可推荐药物：孕激素，如甲地孕酮、甲羟孕酮；糖皮质激素（副作用较大，不宜长期服用）；改善胃肠动力药物，如改善饱腹感的甲氧氯普胺、多潘立酮，治疗恶心呕吐的多巴胺受体拮抗剂或5-羟色胺受体阻滞剂，改善消化不良的胰酶等。 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 12.背痛：背痛发生率15.1%，≥3级背痛发生率1.8% 一般处理：①物理/康复治疗：在医师的指导下，进行瑜伽、普拉提、有氧运动等训练；针灸辅助治疗，不建议单独使用针灸，可配合推拿；②认知行为疗法：医生通过改变患者的错误认知、去除不良情绪和行为，同时结合运动训练和技能学习达到缓解病情的目的。 可推荐药物：①非甾体抗炎药，小剂量使用，时间不超过3个月；②肌松剂，包括苯二氮卓类药物，如安定、四氢西泮；非苯二氮卓类药物，如乙哌立松、托哌酮等；③阿片类药物，如曲马多、可待因等，通常在其他治疗方法无效时使用。 13.骨骼肌肉痛：骨骼肌肉痛发生率12.2%，≥3级骨骼肌肉痛发生率0.7% 一般处理：①按摩缓解肌肉疼痛；②拉伸等运动锻炼帮助肌肉放松和增加血液流动；③加热垫或冰袋可以帮助减少肌肉疼痛带来的不适，具体放置时间需要咨询医生；④通过冥想放松肌肉，帮助缓解疼痛。 可推荐药物：布洛芬、萘普生、扑热息痛等止痛药；肌肉松弛剂、类固醇类药物、抗生素或抗抑郁药物等。 实验室检查指标异常 14.转氨酶升高：转氨酶升高发生率30.2%，≥3级转氨酶升高发生率1.4% 一般处理：无症状患者可尝试改变生活方式，包括完全戒酒、超重患者减轻体重、停止或更换存在肝毒性的药物等。 可推荐药物：遵从医嘱配合服用保肝药物，如抗炎类药物（甘草酸类制剂）、肝细胞膜修复类药物（多烯磷脂酰胆碱）、利胆类药物（熊去氧胆酸、奥贝胆酸）、抗氧化类药物（水飞蓟素）等；严重者需要住院，进行保肝药的输注，如甘草酸二铵注射液等。 15.血胆红素升高：血胆红素升高发生率27.7%，≥3级血胆红素升高发生率3.6% 一般处理：①注重饮食调理，清淡为主，避免辛辣、刺激和油腻食物，营养均衡；②注意充足的休息；③保持良好的心态。 可推荐药物：不同病因引起的胆红素升高，治疗方法不同，发现胆红素偏高时，不可私自盲目用药，一定要到正规医院进行详细检查，找准病因，在专业医生的指导下用药治疗。 16.中性粒细胞降低：中性粒细胞降低发生率10.1%，≥3级中性粒细胞降低发生率0.4% 一般处理：注意手部卫生，建议在严重中性粒细胞减少期间尽量减少与宠物和植物的接触。 可推荐药物：粒细胞集落刺激因子（G-CSF），如非格司亭，每日注射；长效G-CSF，如培非格司亭；当中性粒细胞减少的持续时间较长时，建议使用抗生素以预防感染；伴发烧的患者，可能需要白细胞生长因子治疗。 17.白细胞计数降低：白细胞计数降低发生率15.5%，≥3级白细胞计数降低发生率0.4% 可推荐药物：①传统升白细胞药物，利可君、小檗胺、维生素B4（与其他药物联用）、鲨肝醇（与维生素B4、利可君或地榆升白片联用）、去甲斑蝥素；②新型升白细胞生物制品，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。 18.甲状腺功能检查异常：发生率27.0% 甲状腺功能亢进的一般处理：①低碘饮食，补充足够营养，包括蛋白质、B族维生素等；②戒烟，不宜喝浓茶、咖啡等刺激性饮料；③适当休息，避免情绪激动、过度劳累等。 可推荐药物：在医生的指导下使用抗甲状腺药物，如甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶等；β受体阻滞剂，如普莱洛尔等。 甲状腺功能减退的一般处理：①注意保暖，避免感染等各种应激状态；②有贫血者可补充铁剂、维生素B12和叶酸；③缺碘者应补碘；④避免长期大量使用致甲状腺肿的食，如卷心菜、木薯、甘蓝等。 可推荐药物：主要采用左甲状腺素单药替代治疗，治疗初期，每隔4~6周随访测定促甲状腺激素（TSH）、血清游离甲状腺素（FT4）等水平，治疗达标后，至少需要每6~12个月复查一次。 （上海市第六人民医院肿瘤内科郑水儿医师整理）
郑水儿 2022-03-21阅读量3.0万